廉价救命药的代价：美国仿制药的前世今生！从专利博弈到市场争夺，探究仿制药产业的崛起之路

廉价救命药的代价：美国仿制药的前世今生！从专利博弈到市场争夺，探究仿制药产业的崛起之路

译者: 高天羽

博集天卷｜民主与建设出版社

2020年10月

克利夫兰诊所的可疑药品

患者们对仿制药与专利药物的想象是这般：当一个药物处于专利期内时，制药企业会获取巨额利润，而其他企业因法律障碍无法生产该药物。一旦专利期届满，鉴于专利信息已公开，其他企业便能依据专利信息迅速生产药物，致使价格更为低廉，从而让患者及其家庭受益。大型制药企业唯利是图，行径是宁愿漠视民众需求，也要谋取利润。生产仿制药的公司，却在努力为民众主持公道 。对于政府而言，他们为何不顾及百姓的福祉 是因为政客们跟大企业狼狈为奸，勾结在一起 。

而事实远比这复杂得多。在上述每一个环节上，都比这复杂得多。

埃班的书里，讲述了一个发生在克利夫兰诊所的真实故事。

美国俄亥俄州有座城市名叫克利夫兰，它曾繁荣程度超越纽约。这座城市是美国工业诞生之地，在制造业走向下坡路后开始衰败。不过，位于此城市的克利夫兰诊所，始终是美国极为著名的医疗机构之一。特别是在心脏病学、心血管外科等领域，它在医疗机构排名里一直稳稳占据榜首位置。

在克利夫兰诊所工作的心脏外科医生哈利·利弗，接到了一个电话，他有个患心脏病的亲戚，服用了一种名为呋塞米的利尿剂后，似乎没任何效果，反倒致使患者体液无法排出，病情从而恶化。利弗医生询问他：“你吃的药是哪家药厂生产的？”亲戚看着药瓶标签回答：“印度，兰伯西”。利弗立刻给他换了一种由一家以色列公司生产的产品，那位亲戚排出了15磅的液体。

这样的问题，在利弗那儿出现，也在他的同事们那儿出现并且在不断地出现。有些情况，严峻到致使一些患者病情加重，严重要重到不得不去接受心脏移植。最终，克利夫兰诊所的医生们建立了一个黑名单，药剂师们也建立了一个黑名单，不得已建立了一个黑名单，为的是避免让患者们使用来自某些生产商的可疑药品。这些药品，全都是仿制药。与此形成对照的是，使用仿制药无效的患者，换上品牌药物之后，病情就瞬间得到了好转。

仿制药，究竟有什么问题？

《达拉斯买家俱乐部》剧照。

仿制药登上历史舞台

仿制药到底是成为穷人赖以救命的关键之物了呢，还是成为了那些钻机制空子从而大肆赚取丰厚利润，宛如偷窃专利行径一般的黑心商家所致的结果呀？它到底是经由怎样的方式产生的呢？著作者埃班在那本书当中极为细致地去梳理了仿制药得以出现并且顺利登堂入室踏上历史舞台的整个具体过程呢。

1982年，美国国家疾病控制中心给一种全新的疾病命了名，这种疾病叫获得性免疫缺陷综合征，也就是如今大家都知道的艾滋病。美国科学家先是在西海岸的男同性恋群体里发现了这种病症，最后将导致病症的元凶确定为一种人类免疫缺陷病毒HIV。不到十年时间，这种疾病便在各个地方大肆肆虐起来，非洲这个地方是重灾区。在非洲的几个国家里，甚至有高达四分之一的人口被感染了。截止到今年，已经有将近9000万非洲人因为艾滋病而失去了生命。

在1991年那个时候，全球范围内仅有一家公司能够生产延缓艾滋病发病的药物，那就是宝来威康。对于每一位使用该公司所生产药物的患者而言，一年所要承担的费用竟然高达800美元。而印度有一家制药公司西普拉，它拿到了由一家政府实验室开发出来的药物，其有效成分同宝来威康公司产品的别无二致，都是齐多夫定。西普拉将其投放到市场上，价格仅仅是国际价格的十分之一，大概为两美元。然而即便如此，这个价格依旧远远高于印度人能够承受的范围。西普拉向印度政府询问，能不能分发这种药物，结果出人意料地被坚决拒绝。原因是政府的经费仅够用于检查和预防，不存在治疗疾病的充足预算。感到失望的西普拉公司只能把20万片胶囊全都丢弃。

《成瘾剂量》剧照。

几年过后，治疗艾滋病的“鸡尾酒疗法”现身，西普拉的负责人哈米耶德又顺利地制造出了该疗法里所运用到的几种药物。有几个为国际医疗人道救援组织“医生无国界”干活的活动家找到了哈米耶德，询问其生产的药物能够把价格降低到何种程度。经由长时间的探讨，哈米耶德告知他们：800美元。2001年2月17日，美国《纽约时报》头版的报道，讲述西普拉公司决定向艾滋病患者以每天一美元的价钱提供鸡尾酒疗法药物。这个报道，向众人揭示出一个新时代的到来，价格便宜的仿制药开始在全球救助数以亿计付不起高额药费的病人。

然而，这场变革所面临的阻力，毋庸置疑是十分巨大的。且阻力主要源自那些规模庞大的跨国制药企业。当然，在其背后，还有政府为它们给予支持。

制药企业存在着他们自身所认定的正当理由，那就是他们所生产的药物是受到专利保护的。从法律层面进行剖析来讲，西普拉等印度公司看上去宛如一群借助于盗版行为来谋取利益的违法犯罪分子所形成的群体。

1997年，南非在曼德拉治理下，其政府对法律作出修改，以此来绕开药物专利，进而进口低价药物，目的是解决国内存在的艾滋病危机。彼时南非极为迫切地需要鸡尾酒疗法的药物。然而，同一时期，南非和其他100多个国家相同，受到一个全称为《与贸易有关的知识产权协定》的国际协议的限制。该协议是处于世界贸易组织（ WTO）框架之下的一个协议，它要求其成员国承诺保护知识产权。南非的这般做法毫无意外地引发了大型制药企业的强烈反应。39家品牌药企在美国政府的支持下起诉了南非政府。

《达拉斯买家俱乐部》剧照。

然而，在2001年3月之际，大型药企起诉南非的这一案件开庭之时，世界各地针对大型药企的抗议纷纷呈现爆发态势。国际制药巨头瞬间处于巨大的舆论压力当中，同时也面临着极大的社会压力。最终，药企们选择主动进行撤退。一个月之后，跨国制药巨头们对外宣布撤销诉讼，并且开放专利，以此让固定剂量的艾滋病鸡尾酒仿制药能够在非洲以低廉价格得以出售。形势就这样在悄然之间发生了变化。克林顿基金会开始积极参与其中，并且助力印度公司减少生产之步骤，从而让价格进一步实现降低。那本来身为大型药企盟友的时任美国总统小布什，借着药物成本大幅降低这个契机，顺水推舟宣布了一项未来五年内的有着150亿美元规模的政府开支计划，也就是“总统防艾计划”（其全名是's Plan for AIDS ），并据此开展艾滋病紧急救助行动。这可是美国历史上规模极大的全球公共卫生倡议当中的一个，它特别着力于抗击就在全球流行开来的艾滋病（HIV/AIDS），尤其是针对撒哈拉以南非洲地区 。这个项目有着这样的计划，要为200万人给予治疗，要为700万人供给预防服务，要为1000万人提供关怀支持。

成本被解决后，药物的品质要怎样得到保障呢，世界卫生组织答应担任高品质仿制药的国际清算机构，美国提出了一个要求，任何用美国纳税人的钱购买且销往欧洲的药物都得通过美国食品药品监督管理局也就是简称FDA或药监局的批准，当然这一提议迎来了反对意见，有意见指出这会致使计划的延宕，当然提出这种说法的人实际上大多是为了维护大型企业的利益 。最终，所达成的妥协方案乃是，美国药监局去制定出一套专门针对总统防艾计划药物的快速审查流程，既存在了监管，又兼顾到了效率，还照顾到了弱势群体，一切看上去极为完美。

《达拉斯买家俱乐部》剧照。

书写全球医药标准的机构

人们所熟知的那个，名为美国食品与药品监督管理局的机构，也就是FDA，其中FDA是Food and Drug的缩写，它属于美国卫生与公众服务部下属的一个联邦机构，并且它还被视作全球最具权威的药品以及食品监管机构当中的一个，有许多国家的监管机构都将其当作标准参考对象，以此为依据 。

FDA的问世，应当讲是美国历史进程里关键的创新举措。在它现身以前，美国人所面对的是资本主义粗放式发展致使的食品以及药品市场的极度无序状态。我们能够于大量的历史文献当中见到含有鸦片、水银这般有毒物质广泛地存在于医疗以及食品制品之内。存有安全隐患的食品充斥着美国人的饭桌。1906年，一本称作《屠场》的小说发行，披露了芝加哥肉类加工业让人触目惊心的卫生黑幕，一时间引发公众的极大愤慨。1906年，罗斯福政府因应社会压力，促使了《纯净食品与药品法案》得以通过，正式设立了FDA的前身，也就是化学局，它隶属于联邦农业部 。

化学局针对药品的管控，起始于一款名为磺胺的药物，它可有效医治链球菌感染，医生自1932年起便给患者服用此药，然而直至20世纪40年代，这款药出现诸多问题，1937年，有107名患者——其中多数为儿童——服用一款含磺胺成分的液态抗生素后死亡 。给时任美国总统罗斯福写信的一位母亲，满含悲愤地描述其所目睹自己女儿死时惨状，那惨状令人不忍直视，“我们看着她小小的身体扭动，身体来回地动，发出微弱叫声，叫声痛苦”。国会采取行动，出手通过了《联邦食品、药品及化妆品法》，该法案授权农业部，让农业部在新药上市前开始进行审批，这可算是取得一大进步。然而，此法案要求“生产方法充分、设施充分以及管控手段充分”，但对于何为“充分”，却难以制定相应标准 。

《成瘾剂量》剧照。

1960年，一场被人为设法避免掉的灾祸，使得美国立法又向前迈进了一大步。制药公司威廉·梅里尔（S.）位于俄亥俄州的辛辛那提，它向美国药监局提出出售新药卡韦顿（）的申请，该药又名“沙利度胺（）”。这款于1956年在德国面市的药品，能够协助孕妇睡眠，还能够医治令人难受的晨吐。就在这一年，该公司在新药被批准上市以前，就着手向医生分发药品。美国药监局有一位干事弗里西斯·凯尔西（）负责审核此次申请。提交十分有限研究资料的这家公司，被原本能直接盖图章走过场了事的弗里西斯看到了，她决定询问这家公司这种药于人体内作用怎样，这家企业不但不予以回答，反倒强硬地向上司投诉她 。

人们仅仅在第二年就意识到，凯尔西是像英雄一样的人物，一万多名女性服药后生下有残疾孩子，沙利度胺与婴儿先天四肢严重缺陷明显存在高度关联，国会再度受刺激，对《联邦食品、药品及化妆品法》进行增补即《基福弗——哈里斯修正案》，根据其要求，申请者需证明药物安全有效，除在包装注明副作用，还得向药监局报告不良反应。在修正案当中，重新对何为药物掺假进行了界定，那指的是，工厂里所产出的产品，其生产的整个过程，并不契合“良好生产规范”，如此一来，便会被直接一票否决，进而被认定为受到了污染哦。

1962年年底，处于第三年的时候，一组美国药监局调查员开会，制定了这些规范的初稿，确立了“药物加工、包装和存储”几个环节的关键标准，每个关键步骤都得有一名专业人士负责，工人们必须详细记录批次生产记录，其中还得包含总配方的拷贝文件及每个生产步骤的资料，法规刚一实施，生产商们就召回了很多产品，1968年，药监局发动了为期三年的密集执法。负责调查的人员，能够不预先告知受调查的对象公司，毫无预兆地突然现身于其门口，进而驻留开展工作——有时这种驻扎的时长能够达到一年之久。在此时间段其中，各项调查活动必须要受到法律的保护，使其不会遭受干扰。而此次所进行的行动，开启了美国药监局的当代视察项目。

过去了数十年，FDA持续不断地扩展它的监管范围。凭借其具备的高度专业性，以及标准化，为全世界树立起了一个样板。

关于仿制药，FDA 主要会针对两个方面的指标展开审查，其一为药物代谢动力学参数，其二是药物的生物等效性证据。而所谓的药物代谢动力学参数，简言之就是查看药物于血液之中的最大浓度，以及抵达浓度峰值的时间，还有身体整体所吸收的有效药物数量。拥有了这些数据之后，还需要具备生物等效性数据，以此来证实患者在服用仿制药之后，身体所需吸收的量与品牌药物相同，且治疗效果同样良好。

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仿制药的巨大隐患：

巨头兰伯西的倒下

21世纪之后，因如前文所讲的仿制药出现，FDA业务朝海外转移，该机构得开始监管美国境外生产企业。2005年，美国药监局监管的海外厂家数量首次超本土企业数目。直接突击检查当属最有效办法，可因去海外监管耗费大量资源。2002年至2009年期间，需FDA监管的海外工厂数量从约500家骤增至3000多家。工作量增长6倍却无相应资源配置。海外之企业，数量极为庞大，致使需处理之案件数积压诸多，此状况致使临时突击而行，上门变得格外困难。于是乎，事实上已然如此，药监局只能够采纳提前通知之手段，让对方做好相应准备。当然，于此背后，亦存有外交方面之考量。

但是，大量的境外监管慢慢让FDA力不从心了。

印度历史上有个制药企业，规模挺大，叫兰伯西，现在这个品牌在历史长河里没了，兰伯西命运起起伏伏，正好体现出仿制药品质监管挺难 。

兰伯西是一家印度仿制药企业，其历史颇为悠久，它由辛格家族于1961年创立，其首个成功案例是在1968年仿制了罗氏制药公司的安定，家族企业继承人帕温德在20世纪60年代前往密歇根大学留学，归来时获得博士学位，为家族带来了现代科学技能以及国际视野，1995年，兰伯西成为印度首家获得FDA批准能在美国市场生产药物的制药企业，帕温德病逝后，他的儿子马尔文德获得了公司所有权。他起始于低阶职位，承担着给乡村医生以及药剂师打电话去销售产品的工作。马尔文德接受过良好的西方教育，是从杜克大学商学院毕业的，其上升速度很快，最终变成了公司的掌舵人。

《达拉斯买家俱乐部》剧照。

2004年，兰伯西全球销售总额达10亿美元，还成美国最大之海外仿制药生产商，在美国本土，兰伯西积极走向上层路线，笼络政商两界人士，比如，其曾为前总统比尔·克林顿基金会捐赠50万美元，用于总统图书馆建设，克林顿访问印度时，也于对抗艾滋病活动及鸡尾酒会上与马尔文德等高管谈笑风生，兰伯西亦是“总统防艾计划”参与者之一 。

2004年7月，有一位来自联合国儿童基金会的官员，询问兰伯西几款抗艾滋病药物，为何所提交的药物稳定性数据极为有限，并且要求该公司证明几款药物能够在各种各样的温度条件之下保持稳定。

从那之后，兰伯西公司内部启动了一系列紧急处理流程，众多加密邮件频繁往来，其目标仅有一个 --- 那便是为了能够获取一个价值500万美元的订单。实际上，该公司针对这些药物所开展的检测显示，要使药物成品当中的杂质成分在9至12个月的指定时间范围内维持稳定，甚至实现有所降低，在技术层面而言是根本无法达成的任务。一位高管在邮件里明确地指出：“……我们必须对这些数据进行修改”。

曾有几个月之前，FDA提出要看兰伯西几款抗艾滋病药物的数据，这使公司高管们陷入两难境地，按规定在美国销售的任何药物都得持续检测药物稳定性，可问题在于兰伯西从未有过这种数据，到2004年9月公司高层想出个临时解决办法，宣布为美国市场和总统防艾计划供药的生产地将更换到新工厂，对外兰伯西称更换生产设施是为满足美国巨大需求。他们采取的行动事实上是依据两个念头，其一，断绝跟往昔有欺诈行径的生产工厂的关联，使事情变得稍微简便些。当然，原先那个质量弊病诸多的老工厂依旧在为监管相对宽松的国家以及地区进行生产，像巴西、越南和墨西哥。其二，他们期望FDA派遣而来的调查员，是个易于被蒙骗的人。他们运气挺好，即将被派到公司开展检查的下一位，是美国药监局调查员穆拉里达拉·伽维尼博士。

调查员，来自美国药监局，都不想去到印度工作，酷热天气，旅途经验糟糕又困难，食品和饮用水安全难以保障，这些都是大家所担心的问题。然而这些对于伽维尼博士而言并非问题，他出生于印度，家乡就在他要求检查的生产设施不远处。按照回避原则，这显然是不妥当的。不过当时药监局对此问题并无明确规定。前文提到依据FDA规定，调查员能够在任何时刻突然现身于受检查企业门口，亮出徽章，进而开始工作。调查员和被调查企业绝对不可以在利益方面存在任何纠葛。只是，伽维尼博士在这一年年末的检查期间，是由兰伯西公司负责安排其交通以及食宿的。在检查工作进程里，他始终如一地对诸多问题要不加以漠视，要不毫无缘由地装作没看见。调查报告当中罗列了一些细微的问题，不过整体结论是企业大致上遵循了质量控制的规定，进而获得了赞赏。

有一位兰伯西前员工，名叫迪内什·塔库尔，他成了兰伯西一案吹哨人，他出生于印度，在美国留过学，原本在美国有份挺不错的工作，后来一个偶然契机，使他认为回印度加入兰伯西是职业提升机会，于是回到祖国，还在印度成家立业，然而塔库尔在兰伯西目睹的种种令他震惊。公司所生产的仿制药，他发现其品质会因出口目的地不同而有极大差异，制药企业会为监管严格的市场（比方说美国）生产相对高品质药物，而对监管松散的地区（像非洲、印度本地）则降低标准，这一“双轨制”的药品生产制度，实际上是对穷人健康权益的漠视，他还发现公司系统地伪造了生物等效性实验数据、审核报告等，当然，这些真相都向监管机构进行了隐瞒，公司在被抽查时会以提前准备的“合格样品”应付过关 。

揭露印度药企兰伯西的那个被称作“吹哨人”的迪内什·塔库尔，图片源头是迪内什·塔库尔个人网站。

对于拥有知晓真相这一特性的塔库尔来讲，一直处于思索的状态之中，即身为知晓实情之人他有没有阐明观点的职责呢？塔库尔尽管所处的是印度精英这一社会层级，然而对于眼前已然存在的社会不公平现象，他没办法选择不去理会。他所面对的敌手情况怎样呢？是印度相当出名，在新德里最为关键的区域有着连片的高级住宅区域，且掌控有很多资源的大家族。于印度当下的社会环境而言，若去过多干涉与自身无关之事，其最终的结果将会变得特别难以预料。不过到了最后阶段，塔库尔成功将内心的害怕情绪战胜，他辞去了兰伯西这一工作岗位，并且向FDA进行了揭发检举，还提供了大量的第一手资料。

2007年2月14日，这一天是情人节，美国药监局的刑事调查人员，带着搜查令，突击搜查了位于新泽西州普林斯顿的兰伯西美国总部。调查人员花费了一天的时间，带走了大约5T字节的数据，据说这一数据量相当于美国国会图书馆印刷版藏书的一半之多。

当调查开启，兰伯西的大厦因谎言构筑而开始崩塌。这般谎言之厦需无数谎言护航，因规模性公司业务头绪繁杂；种种低级错误于文件中频繁现形。如两份文件对同一检测日期的版本各异，并且某些测试数据、文书、图标，近乎直接照搬其他公司现存文档。

2008年9月16日，FDA最终采取行动，宣称停止从兰伯西的两家工厂进口30多种药物。

2009年2月，FDA宣布针对兰伯西实施最为严厉的处罚，即申请诚信政策，这被视作给药企烙上的最大耻辱印记，只有药监局认定一家企业存在严重欺诈或者极不可靠之际，才会做出此项决定，这时人们开始察觉到问题的严重性，此时兰伯西与日本药企第一三共的合并已然完成，兰伯西的股价瞬间大幅下跌18%，致使第一三共的股价也下跌了9%。在2008年6月，当时FDA正针对兰伯西展开调查，就在这个期间，兰伯西对外宣称，日本的制药企业“第一三共”，以20亿美元的价钱，收购兰伯西34%的股份。之后依据协议，还会持续购入股份，一直到持股量达到半数以上为止。这成为兰伯西高管妄图摆脱困境的契机。单纯的日本药企看重的是兰伯西的规模以及庞大的市场份额，却未曾料到，盲目地信任致使自己摔了个大跟头。随后，第一三共以欺诈作为案由，对兰伯西的高管提起了诉讼。

《我不是药神》剧照。

2013年，兰伯西遭到美国司法部提起刑事诉讼以及民事诉讼 ，这家公司被指控在呈递给美国食品药品监督管理局也就是FDA的申请里提供虚假数据 ，而且违反了《联邦食品、药品和化妆品法》 。最终 ，兰伯西承认了这些指控 ，还同意支付5亿美元的罚款 ，该罚款是当时针对仿制药制造商的数额较大的罚款之一 。2019年10月 ，马尔文德于印度被捕 ，缘由是涉嫌金融诈骗以及挪用资金 。

在二零一四年的时候，印度的制药公司太阳制药也就是Sun，宣告以大概四十亿美元的金额去收购兰伯西。到了二零一五年，收购事项完成了，兰伯西这个品牌正式地从历史舞台上退出去了。

作为吹哨人的塔库尔呢，由于他帮美国政府把那不当利润给追回来了，借助《吹哨人法案》，他得到了大约4800万美元的奖金。

仿制药的明天

兰伯西事件发生之后，FDA变成了众矢所指的对象。在国会施加的压力以及舆论形成的压力之下，FDA在经历深刻反思后，开展了诸多举措方面的改进措施。

最先被说起的便是强化监管的程度，处于2002年左右时，FDA一年仅仅能够检查大概100家海外企业，然而在2009年的时候，全球化给FDA带来了3000多家有待监管的海外对象，与此同时，FDA能够运用的资源却并未得到提升，2012年FDA引入了一种全新的策略，不再假定所有企业都需要不定期检查，而是借助《FDA安全与创新法案》，把基于数据的风险模型写进法条，依据风险的程度来决定检查的优先级 。不过，不容易得出的结论是，要是欺诈依旧存在，逮到硕鼠依旧受限于FDA有限的可用资源。

美国食品药品监督管理局也曾于内部开展过关于要不要针对海外制药厂实施无事先通告的突然检查的探讨，然而鉴于美国食品药品监督管理局于海外缺少司法方面的管理权力，因国际外交以及安全方面的缘由，此想法始终没办法得以实现，美国食品药品监督管理局唯有借助与企业所在国家的主管机构展开合作来强化对企业的监管。

但药监局确实于某些方面实施了实质性的改动，比如说在兰伯西事件告成之后，FDA着手强化对实验数据源头的查验核实，以此防止隐匿或窜改关键数据。

《我不是药神》剧照。

2025年1月，有鉴于此，美国迎来了那位重返白宫的新任总统唐纳德·特朗普。当时，特朗普以减少开支作为理由，针对联邦机构展开大规模裁员行动，在这样的进程当中，FDA也未能有幸避免。4月1日，卫生部，其中包括疾病控制与预防中心和国立卫生研究院，其雇员接到了裁员通知。据相关报道，FDA大约有3,500名员工遭到解雇，这一数量占到其总员工数的20%。裁员所针对的对象包含药品审批、疫苗监管、食品安全以及电子烟监管等关键岗位的科学家和审查员。

特朗普政府指责FDA于药品以及疫苗审批方面效率欠佳，促使对审批流程予以改革，其目的在于加快新药还有医疗产品的上市速率。可是，专家表明，这般加速或许会对审批质量产生影响，增添潜在的安全风险。此一举措引发了围绕FDA监管能力以及公共卫生应对能力的广泛忧虑。

仿制药出现了，特别是在全球化这种背景之下出现的仿制药出现了，确实给好多没办法承担高昂价格的患者带去了希望，挽救了不计其数的生命。然而它也一并带来了跟全球化紧密相连不可分割的监管方面的困境。在如今这个不管是地缘政治还是经济都充满变化不确定因素所处的时代之中，仿制药的未来会是怎样一种什么样的景象呢 。