流感季莫慌！Sci Adv 抗体鸡尾酒抗多毒株还不惧突变，感染 5 天给药也能救命？

流感季莫慌！Sci Adv 抗体鸡尾酒抗多毒株还不惧突变，感染 5 天给药也能救命？

每到每年流感季，医院发热门诊总会挤满人，老人、小孩以及免疫力弱的人群都躲不过，甲型流感病毒像个狡猾敌人，WHO数据表明它每年在全球致使约50万人死亡，流感疫苗虽是预防主力，却有大麻烦，只能针对特定毒株，一旦病毒出现抗原漂移或抗原转换，疫苗效果便大打折扣，现有的抗病毒药，如曾常用的金刚烷胺，早就因病毒耐药基本上没用了 。科学家们始终都在想着去寻觅一种“万能武器”，这种武器能够应对多种流感毒株，它不怕病毒发生突变，它还能够在感染以后及时进行救急。

最近，一项研究在《 》上发表，终于带来了好消息，来自 研究所的团队，来自杰克逊实验室等机构的团队，开发出一种专门对付甲型流感的“非中和抗体鸡尾酒疗法”。这种疗法并非那种传统的“ 中和抗体”疗法，其不会直接去进行对病毒将细胞侵入动作实施的阻止,乃是选择以“召唤免疫部队 的方式去对准遭受感染的细胞采取精准打击举措，相对对于这一疗法一个至关重要的情况乃是， 它 有足够可以使对付诸多不同毒株，从普遍流行范围广但致病性可能较弱的普通流感，到有着极高致死力的高致病性像 H7 N9一样的禽流感均成为靶向，对病毒而言而且，其具备阻止可以让流感病毒形成让外界药物发生抵御反应的耐药突变，哪怕是在感染已经过去 5天之后才开始进行施用给疗法药物动作实施情况的时候，依然还有6 0%的情况是小鼠能够在这一对疗法反映情况下得以存活下来。

研究团队将目光锁定在了流感病毒表面一处名为 “M2 蛋白外膜区（M2e）” 的地方 ，此区域格外 “保守” ，換言之 ，无论流感病毒怎样变异 ，M2e 的 N 端序列变化都极为微小 ，仿若病毒身上一个 “难以改变的弱点” 。他们筛选出三种非中和单克隆抗体 ，分别称作 472 、522 、602 ，每一种均能精确结合 M2e 的这个保守区域 ，并且它们的结合位点既有重叠之处又存在差异 ，犹如 “三双手” 一并抓住病毒的弱点 。

更重要的是，研究人员对这些抗体进行制作，使其成为了亚型，这种亚型能够高效激活免疫细胞表面的Fc受体，比如就像FcγRI、FcγRIII、FcγRIV等受体，此情况能够触发抗体依赖的细胞吞噬，简称ADCP，以及抗体依赖的细胞毒性，简称ADCC，简单说来就是让巨噬细胞、NK细胞这些被称作免疫战士的细胞类别，伴随着抗体的引导寻找到并且去消灭遭受流感病毒感染的细胞，而并非是如同中和抗体那样直接对病毒进行堵截 。

为检测该疗法功效，研究小组于小鼠上开展诸多实验，首先考量预防效果，给小鼠注射30μg的“三重抗体鸡尾酒”，其中每种抗体为10μg，待历经24小时后，再运用致死剂量的流感病毒予以攻击，诸如常见的PR8株、2009年大流行 CA07株，乃至高致病性的H5N1亚型株、H7N9亚型株，最终结论88%的小鼠得以存活，然而仅采用两种抗体的对照组，其保护率最高仅能达到44%，两者间差距极为显著。

更让人惊喜的是治疗所呈现的效果，即便小鼠已然感染了病毒，只要是在感染后的当天直至第5天这个时间段内进行给药，依然能够显著提升存活率，举例来说，感染高致病性H7N9的小鼠，在感染当天、第1天亦或是第3天给药，其存活概率为百分百；就算是延迟至第2天给药，仍有百分之八十的小鼠能够存活；哪怕到了感染后的第5天，依旧有百分之六十的小鼠可以挺过去。并且，此种疗法还能够减轻病症，比如小鼠在体重下降方面的幅度显著变小，肺部所含的病毒量也明显减少 。

克隆472能结合M2e，在M2e高度保守的N端区域，克隆522，能结合M2e，同时，也有克隆602，能结合M2e 。

最让人放心之处在于这种“抗体鸡尾酒”，它不惧病毒发生突变，研究人员将流感病毒置于接受疗法的小鼠以内进行传代，时长多达24天针对正常免疫的小鼠而言，针对免疫缺陷的小鼠而言这些鼠模拟老人与病人等属于弱势群体，病毒的M2e区域没有出现丝毫突变不存在能够逃避抗体的攻击性“逃逸毒株” 。要清楚，以前 FDA 批准的流感药，像那种奥司他韦，极易致使病毒生成耐药性，有的甚至于在 48 小时之内就发生突变；然而这种新疗法，即便不断去使用它，病毒也没法“逃脱”掉。更让人意想不到的是，遭疗法处置过的病毒，病毒的毒力反倒变弱了 —— 以往 3 个病毒颗粒能够把小鼠给致死掉，经过传代以后需要用到 6 个以及更多，这说明其也许还能够降低流感的传播风险句号。

研究还揭秘了这种疗法起效的关键，那就是必须依赖 Fc 介导的效应功能。要是把抗体的 Fc 段做突变，致使它无法结合 Fc 受体，或者用抗体阻断 FcγRI、FcγRIII、FcγRIV 中的任何一个，那么疗法的效果就会消失。这表明，这种非中和抗体的核心作用，是 “架桥”，即一边抓住病毒感染的细胞，一边激活免疫细胞，从而让免疫系统精准 “清理战场”，而不像传统中和抗体那样 “孤军奋战” 去堵病毒。

当然当前仍在将某种疗法于小鼠模型里进行验证状态之中，接下来要开展针对在人类群体进行临床试验这件事，然而其具备的潜力已然显著呈现出来了，它能够作为一种所谓的 “现成的药物”，在流感出现大流行的状况下能够迅速投入到实际使用过程当中，以此来填补疫苗研发所需的多于6个月时长的时间差，对于疫苗所发挥的效果欠佳的季节，或者针对那些对疫苗过敏以及免疫力较为薄弱的人群比如化疗病人、早产儿而言，它同样可以起到进行保护功效，并且它能够应对多种毒株，其中涵盖了有可能从动物传播至人的具备高致病性的禽流感，从而为流感大流行的防控增添上一道 “起到保护作用的安全锁” 。 标点符号按照您需求输出了的哦。要是您有觉得不合适的地方，我们可以再探讨探讨修改修改：)

总体说来，此项研究有如下成果，其一为流感诊治给出新指向，此指向的内容在于原先非中和抗体能够充当“抗流感核心力量”而非其他某些角色状态，其二更进一步打破“因流感病毒具备易于突变秉性从而陷入无药可医这种艰难情形困苦之境”的障碍。在后续日子，当其伴随人类临床试验不断推进之时，极有可能会出现如此情景，致使我们无需每年到时间之时候再去忧心流感季节带来的一系列诸多问题麻烦困扰，并且往后亦无需再惧怕突然间会冒出的新款流感病毒品类毒株样本等等。而能够促使呈现这种改变转变情形转变结果的“混合型各式各类抗体构成方式样本的制剂剂型之类总称的新型类别方案”，极有可能就是我们长久不断在寻觅找寻等待的“针对流感病症治疗就像万能钥匙一样能够发挥应对各种复杂多变流感问题功用作用的药物药品产品制剂之类总称的药物雏形模样样板” 。