治疗预防兼具！卫生事件特效药中和抗体商业化价值几何？

治疗预防兼具！卫生事件特效药中和抗体商业化价值几何？

摘要

中和抗体兼具防病与治病的双重功效，极有可能成为公共卫生危机中的特效良方：当病原体侵入人体后，B细胞会生成这类抗体，它们能够识别并依附于病毒外壳的S蛋白，从而阻止病毒入侵细胞。与小分子药物及血浆疗法相比，这类抗体的针对性更强，安全性也更高，因此具备成为特效药的良好前景。

临床试验分为三个阶段，中和抗体的试验也是如此，第三阶段试验将面向多种病症开展，涵盖对高危感染者的预防工作，轻症到中症患者的治疗措施，以及重症住院病人的治疗手段。中和抗体研发的核心要素在于试验执行的快慢和成效高低。规模化生产，制造中和抗体，具备重要意义，临床试验发展迅速的企业，已经积极寻求生产合作，希望能在短时间内，达成中和抗体药物的大规模供应，例如再生元(REGN.US)与罗氏，礼来(LLY.US)和安进(AMGN.US)，Vir (VIR.US)联合BIIB.US，以及三星生物和药明生物()等。

这个巨大的新兴市场，中和抗体能带来丰厚商业回报：如果公共卫生危机延续至2021年底，我们预测中和抗体的商业价值能达到69到146亿美元之间。其中，欧美等发达地区的市场潜力更优，可达到54到110亿美元；而新兴国家的市场容量大约在14到36亿美元。

当前全球有十二个中和抗体项目正在临床试验中，其中进展较快的研发项目有，由再生元公司研制的鸡尾酒式中和抗体疗法REGN-COV2，由礼来公司与加拿大企业合作开发的中和抗体LY-，以及由Vir公司与GSK公司联手推进的中和抗体VIR-7831。

风险提示

突发公共安全态势可能提前终止，或者免疫制剂率先研制到位，存在这种可能性；针对病原体的特异性抗体开发遭遇挫折，也是一种潜在风险；行业内部竞争态势有可能会变得更加激烈。

报告正文

1、公共卫生事件持续肆虐，急需“特效药”救黎民于水火

1.1、全球公共卫生事件现状

2019年12月至今，公共健康危机不断蔓延，给全球的社会秩序和经济增长带来了严重干扰和阻碍。现阶段，我国及其他一些国家已经成功遏制了危机，但偶尔会出现反复情况；然而在全球许多地区，危机仍在加剧，新增感染者和死亡人数不断上升。到2020年9月20日，全地球感染病例总计突破三千万例，死亡病例总数超过九十六万例，全球整体致死率大约为百分之三点一。美国累计感染人数将近七百万例，死亡人数超过二十万例，在全球范围内排在第一位；印度紧随其后，累计感染人数超过五百万例，每日新增感染人数持续刷新记录，有超越美国的趋势。

中国等公共卫生事件爆发及管理较早的国家死亡比例通常在百分之五上下；英国、法国、意大利等欧洲国家由于三月公共卫生事件发展迅猛，治疗不够及时，死亡比例达到了百分之十左右；美国、巴西、印度等国家由于感染人数众多，单独看死亡比例并不突出，但死亡总人数均达到几万乃至几十万规模。近些年公共卫生危机接连不断，世界范围内广泛传播，由于此类事件不断加剧，死亡人数会持续增加。

1.2、公共卫生事件是近代流行病史上规模最大的流行病之一

重大疫情已是近代传染病史中规模最为宏大的疫情之一，公共健康危机的连绵不断和广泛蔓延，给全球健康领域造成了严峻考验。到2020年9月19日，-19已经造成全球超过96万人离世，这是21世纪以来最严重的传染病，其致死人数远远超过2019年爆发的H1N1甲型流感、2014年爆发的埃博拉病毒病，以及2003年让国民非常恐惧的非典（SARS病毒）。纵观整个近代以来的历史时期，从1840年开始算起，因公共卫生问题引发的死亡人数，仅次于H1N1疫情造成的影响，在历史上H1N1甲型流感曾多次卷土重来，引发了多次大规模的流行病，但是进入二十一世纪之后，却未曾出现过造成数百万人丧生的重大灾难事件。

2、病毒病原学与现有治疗方案

这种病原体属于β-冠状病毒，与SARS-CoV同类型，不过它的传播能力要高得多。

国际病毒分类学委员会给这种病毒取了 SARS-CoV-2 的名字，世界卫生组织（WHO）把由它引发的病症定名为 “-19”。这个名字表明，该病毒是 2002 年出现的那种引起严重急性呼吸综合征的冠状病毒（SARS-CoV）的一个近亲。实际上SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS-CoV这三种病毒都属于β-冠状病毒类别，其中SARS-CoV-2属于具有包膜的单股正链RNA病毒，其颗粒形状为圆形或椭圆形，直径范围在60到220纳米之间。

该病毒对高温有反应，56度加热30分钟能够杀灭它，乙醚、75%酒精、含氯清洁剂、过氧乙酸和氯仿这些脂类溶剂也能使其失效。

公共卫生事件的病毒表面蛋白，是制备疫苗和抗体药物时的关键目标，具有极其重要的研究价值。

这类传染病的病原体拥有包膜构造，包含四种核心组分，其中三种附着在包膜表面，分别是膜结合蛋白、囊膜蛋白以及表面突起蛋白；另有一种则与病毒的遗传物质相连接，属于衣壳蛋白，此外，部分类型还带有能引发血细胞凝集的糖蛋白。S蛋白可以侦测并连接宿主细胞上的特定受体，对于病毒包膜和细胞膜结合起重要作用；M蛋白负责病毒包膜的形成以及从细胞中释放；N蛋白会与病毒内的遗传物质RNA相结合，这种蛋白免疫原性很强，同时参与基因组的复制以及调控细胞内的信号传递。因为N蛋白的序列不容易改变且能激发强烈的免疫反应，所以经常被用来制造冠状病毒的检测工具。HE蛋白是包膜上的小突起，负责冠状病毒的初始结合，部分冠状病毒的HE蛋白能够导致红细胞聚集，还能吸附红细胞。

S蛋白呈刺突状，是引发公共卫生事件的病毒最关键的表面膜蛋白，它决定了这类病毒的宿主适应性和特异性，同时也是中和抗体和疫苗研发的重要目标。这种蛋白的形态与螺丝钉有些相似，但头部更为宽阔，柄部则更加细长。S蛋白通常以三聚体的形式存在，其中包含三个S1头部亚基以及一个由三个S2亚基构成的三聚体结构。S1亚基的顶端部位设有识别位点，能够同人体血管紧张素转化酶2（ACE2）产生连接。该识别位点通过基因的重新组合或变异，促成病毒在不同物种间的传播，并且容易引发严重的后果。S2亚基位于病毒外壳附近，主要功能是促成病毒外壳和细胞膜的结合。

病毒侵入人体细胞过程中，初始阶段S蛋白的RBD部分会识别并结合细胞外膜上的ACE2受体，接着病毒包膜与细胞膜发生融合，使得病毒成分得以进入细胞内部，在细胞内部展开转录和复制活动，进而形成大量新的病毒颗粒，这些新病毒随后会去感染其他细胞。科研人员发现，各类SARS-CoV病毒对人类血管生成素受体蛋白ACE2的亲和程度存在差异，这种差异直接关联到病毒的致病能力和传播效率。公共卫生事件的病毒RBD同人体ACE2的契合程度远超SARS病毒同人体ACE2的相互吸附，缘于公共卫生事件的病毒RBD里存在的F486与N501等关键性变异，这些变异强化了它同人体ACE2的契合程度。

2.2、卫生事件现有治疗方案

现在针对卫生情况还没有特别有效的药物，一般性的处理方式是采取针对肺炎的基本方法，同时使用抗病毒药剂和抗炎药剂。依据国家卫健委八月中印发的《公共卫生事件的诊疗方案（试行第八版）》，针对普通患者，多采取补充氧气和增强辅助治疗的方法；对于重症和危重症患者，则先实施抗病毒疗法，再根据患者具体症状，选用康复者血浆、免疫蛋白等免疫疗法，或糖皮质激素疗法等其它治疗措施。不过大体上讲，在缺乏卫生事件专用应对方案时，当前所用的救治方式基本上是“针对肺炎的根本性处理+使用抗病毒药剂+运用抗炎药剂”这种方法，其他辅助性的疗法则根据病人身体状况的变化来决定是否采用。

现行卫生事件诊疗方案属于根本依据，后续的防范与根除工作则需依靠新开发的疫苗和药物来实现。现阶段医疗领域正在研究中的卫生事件相关疫苗和药物，大致可以归纳为四个主要类别

中和抗体效果显著，针对性强，且不良影响轻微，具备潜力作为应对公共卫生危机的优选方案，目前再生元研发的REGN-CoV2组合疗法、礼来公司研制的LY-以及VIR企业与GSK合作开发的VIR-7831三者研发进程较为领先，在国内领域内，君实生物与礼来合作的项目处于领先地位。

疫苗研发采取五种不同路径，包括重组蛋白疫苗、核酸疫苗、病毒载体疫苗、灭活疫苗以及减毒活疫苗，国内外关键公司都在积极拓展相关业务，其中一些项目已经开展到III期临床试验阶段。

经过对研发周期、成果转化效率、药物靶向性、副作用控制等综合考量，我们判断，靶向性抗体药物极有可能成为应对突发健康危机的关键手段；一旦疫苗面世，通过免疫接种与抗体治疗相结合的策略，将有望彻底根除重大流行病威胁。

3、什么是中和抗体？为什么要用中和抗体？

3.1、什么是中和抗体？

中和性免疫球蛋白是病原体进入人体后B细胞制造的一种免疫球蛋白。病毒、细菌等病原体一旦进入人体，就会引发体内免疫系统的反应，促使B细胞制造多种免疫球蛋白。不过只有部分免疫球蛋白能快速识别病原体，同其表面抗原结合，阻止病原体与细胞表面受体结合并侵入细胞，因此能够保护人体免受感染。这一现象称作中和效应，执行此功能的抗体被称为中和性抗体。如同化学中的酸碱平衡调节，中和效应的含义是当病毒入侵时，免疫细胞会分泌中和性蛋白进入血液，该蛋白能与病毒粒子相结合，从而阻止病毒感染细胞，损害病毒结构，最终使病毒失去活性。病原体刺激人体免疫反应时，B细胞生成的免疫球蛋白不仅涵盖阻断效果，也包含捕捉效果，捕捉效果主要分为有益、无效甚至有害三种情况。有效的结合蛋白可以识别病原体，向免疫体系发出警报，促使免疫细胞将其消灭并排除体外；然而部分结合蛋白可能产生不良后果，引发抗体依赖增强现象，非但无法控制病毒，反而会助长其传播。基于这种差异，中和蛋白的应用便成为一种直接利用中和蛋白实施被动免疫的疗法，如同为免疫体系额外配备武器以增强防御能力。

3.2、为什么要用中和抗体？

中和抗体属于一种大分子药剂，同小分子药剂对比，它具有靶向性更强，不良影响更轻微的特点，近些年已有成功研制出中和抗体药剂来应对感染性病症的实例。针对埃博拉病毒，有两种单克隆抗体药剂与REGN-EB3，通过临床试验证实可有效降低病患死亡几率，现在美国FDA已给予突破性药物认定和罕见病用药资格，并且同意REGN-EB3接受优先审查程序。另外，中东呼吸综合征，2018年利用基因编辑技术培育的牛体内生成的针对MERS病毒的抗体，在初步测试阶段显示出积极效果。后续的深入研究因突发公共卫生危机而中止。在应对艾滋病方面，2018年，一种抗体制剂在美国食品药品监督管理局的许可下开始商业化，通常与其它抗逆转录病毒药物协同治疗该疾病。前述提及的各类抗体制剂都属于中和抗体类别。必须留意，针对PD-1/PD-L1的抗体药物是当前免疫疗法的重要方向，不过这类抗体并非中和性抗体，而是与T细胞密切关联的抗体，其作用在于重新激活T细胞分辨肿瘤细胞的能力，进而提升T细胞消灭肿瘤细胞的效果。

中和抗体既能用来治疗，也能用来预防疾病。与疫苗或抗病毒药物不同，抗体药物的特殊之处在于它们既能应对公共卫生事件中的病毒感染，也能阻止此类病毒感染的发生。同那些被挪作他用的小分子抗病毒药物相比，针对公共卫生事件病毒研发的中和抗体疗法，具有非常强的针对性。此外，抗体在血液中的留存时间较长，通过注射中和抗体能够获得临时免疫保护，有助于防止公共卫生事件中的病毒侵袭。在预防性疫苗研发出来之前，中和抗体或许能为特定高风险人群（比如年长者与直接接触病人的医护人员）提供有效的免疫屏障。

3.2.1、中和抗体VS疫苗

疫苗制作周期比较久，短时间内难以面世推广。疫苗的制作是一项持续且耗资的活动，成功率并不理想。常规疫苗的研制通常按部就班，一般耗费五到十年光阴；在疫情暴发时，虽然可能同时推进多个环节以求速成，但大体上仍需一到五年的光阴。以埃博拉疫苗为例，2014年西非爆发埃博拉疫情，波及范围很广；俄罗斯的联合疫苗率先完成I/II期临床研究，2016年获得批准，中间间隔两年；中国军事科学院和康希诺合作研发的Ad5-EBOV疫苗，2017年10月在国内获批，目的是应对紧急情况和国家储备；而默沙东的VSV-EBOV疫苗，分别在2019年11月和12月获得欧盟EMA和美国FDA的上市许可，从2014年埃博拉疫情开始算起，已经过去五年。针对突发公共健康危机，速度最快的免疫制剂开发流程已进入第三阶段临床检测，其中中国研发进度最快的当属国药集团下属武汉生物制品研究所、北京生物制品研究所研制的灭活免疫制剂，预计今年岁末可获得批准；美国疾病控制与预防中心负责人透露，此类免疫制剂在年底或明年一月获批后，将优先提供给医护人员及一线处置人员，估计到2021年春季方可普及至普通人群。在疫苗能够大面积应用的时候，我们必须寻找有效的救治手段，以及精准的药物，以此减少死亡人数。

3.2.2、中和抗体VS小分子药物

新式分子药物研制过程耗费时间，目前市面上的小分子药品大多属于“旧药新疗”，并非专门应对公共卫生危机的药剂。洛匹那韦/利托那韦、氯喹/羟氯喹这类小分子药品虽常被用于抗病毒领域，但它们并不是治疗公共卫生危机的“特效方剂”。研制专用于应对突发公共卫生危机的病毒性小分子药物，或许要耗费六到十年的光阴，甚至时间会更久，因此当下应用的小分子药物，大多属于对传统药物进行再利用。比如氯喹与羟氯喹，原本是用于抗击疟疾的化学制剂，而洛匹那韦和利托那韦，则是一般用于治疗艾滋感染的药物，这些事实也说明了为何当前的治疗效果并不尽如人意。试验结果显示瑞德西韦具备良好安全性，不过其效果未能超越另外两种疗法，这两项疗法都属于中和抗体类别，因此未获准用于抗击埃博拉病毒。尽管美国FDA在5月1日允许在紧急情况下使用瑞德西韦救治卫生事件患者，但实际治疗成效并未符合公众对理想特效药的期待。

3.2.3、中和抗体VS血浆疗法

血液治疗开始显现效果，不过原料供应不足，无法普及应用。除了低分子药剂，血液治疗也显现出初步成效。血液治疗是将痊愈者的血液进行离心，然后提取上层液体注入患者体内。调查表明，人一旦遭遇公共健康危机的病原体，七天之内就会生成IgM免疫球蛋白，不过这种物质在八到十二个星期后会急剧下降；从感染开始算起一到两周，体内会出现IgG免疫球蛋白，这种蛋白能起到中和作用，它的浓度在三个月到四个月期间达到最高点，并且能够维持数月之久乃至更久。所以说，血浆治疗的根本是一种免疫球蛋白干预措施，它借助公共卫生危机康复者血液中尚存的中和蛋白，来帮助其他患者对抗感染。由于种种限制因素，血浆疗法很难大规模使用。血浆成分极为复杂，包含成千上万种抗体，其中既有具备治疗功效的抗体，也有无效甚至有害的抗体，有效成分占比很小；康复者血浆存在个体差异，输注给患者时可能引发排斥等不良反应；此外，血浆来源受限，主要依赖康复者捐献，难以实现大规模供应，无法应对全球近两千万感染者治疗的需求。

这种治疗方法能够看作是经过特意挑选和制作出了血液成分里含有治疗效果的蛋白质。人体血液里的血浆里，含有成千上万种到数亿种抗体，应对突发公共卫生危机时，病毒治疗就像成千上万支箭同时射出，在锁定危机病毒的同时，也可能波及到无关对象；而中和抗体是经过人工挑选和加工的抗体药物，成分纯粹，专一性强，副作用小，能够精确找到公共卫生危机病毒表面的特定位置，是一种非常有效的治疗和预防方法。

4、中和抗体的开发策略

4.1、中和抗体的临床前研发

根据资料统计，到2020年9月，全世界有98个针对公共健康危机的病毒刺突蛋白的抗体中和项目。我们选取其中研发速度较快、受到较多关注的几种抗体，探讨它们在基础研究、测试实验以及制造环节需要重点考虑的关键点。

4.1.1、中和抗体的靶点选择

病毒S1亚基的受体结合部分同人体ACE2受体的对接是导致病毒侵入人体细胞的关键步骤，所以现在应对突发公共卫生危机时，研发能够中和病毒的抗体药物主要针对S1亚基，特别是S1亚基上负责结合受体的那个区域。S1亚基包含两个功能上各自独立的片段，其中一个位于C端，负责结合RBD，称为CTD，另一个位于N端，称作S1-NTD，也有部分研究机构在研制针对S1-NTD的阻断性抗体，比如由军科院陈薇院士团队与西湖大学周强团队联合研发的4A8抗体

针对人冠状病毒的通用型中和抗体，不仅能应对当前的公共健康危机，对于未来未知冠状病毒的预防与治疗也至关重要。目前公开的通用型中和抗体大多针对S1亚基的RBD，例如由和铂医药与荷兰乌得勒支大学合作发现的，以及Vir公司和华盛顿大学筛选出的单克隆抗体S309。

病毒S蛋白表面存在大量糖基化位点，数量接近六十六个，糖基密集分布，使得部分蛋白质区域得以显现，这些区域通常是药物研发和抗体识别的主要目标。糖基之外，聚糖结构同样需要进一步探索研究。VIR分离获得的S309抗体可以识别RBD中含糖基化的位点，这表明S蛋白的糖基化情况是公共卫生事件中病毒中和抗体研发时需要重视的。

4.1.2、中和抗体的作用机理

病毒中和抗体在应对公共卫生危机时，通常通过作用于病毒表面的S1亚基，具体是干扰受体结构域RBD的功能，从而阻止RBD同宿主细胞上的ACE2受体产生连接。中和抗体需要争夺宿主细胞表面的ACE2受体与体内游离病毒的结合机会，因此其基本条件是结合在病毒S蛋白RBD结构域上的能力要比ACE2更强，这样才能实现专一的阻断作用，避免病毒同宿主细胞受体ACE2的结合，从而阻止病毒感染细胞。平衡解离系数KD常用来描述结合强度，KD数值越小，代表病毒S蛋白同中和抗体结合后解离程度越低，结合性能越优。实验室数据显示ACE2同公共卫生相关病毒S蛋白的结合系数（KD）大约为10纳米摩尔，据此我们审慎推断，能够产生有效中和作用的抗体结合常数大概在1纳米摩尔量级。

此外，Vir和华盛顿大学研究团队的S309，以及和铂医药与荷兰乌得勒支大学合作研发的抗体，是当前已知的少数几种同时具备针对SARS病毒和引发公共卫生事件的病毒的中和能力的广谱抗体。这些抗体的共同之处在于，它们不直接干扰宿主细胞表面ACE2受体的结合部位，也就是说，它们不会阻碍S蛋白与ACE2受体的连接过程。这项研究还揭示了S309所引发的细胞毒性效应，涉及抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用，同时也观察到S309所具备的细胞吞噬功能，涉及抗体依赖的细胞介导的吞噬作用，这些发现暗示S309或许拥有多样的抗病毒途径。这类广谱中和抗体并不直接阻碍病毒S蛋白同人类ACE2受体的连接，而是借助其他作用方式，例如借助别构效应改变S蛋白对ACE2受体的辨认，或者改变病毒S蛋白同ACE2受体结合后的形态，又或者阻断病毒膜同细胞膜的合并，以此防止病毒侵入细胞。科研持续推进，广谱中和抗体的功能原理和医疗价值会继续得到确认，具体效果将逐步显现。

4.1.3、中和抗体的筛选平台

现阶段，中和抗体的挑选主要应用三种方法，首先是从痊愈者的血液中借助单B细胞克隆技术筛选中和抗体，接着要对痊愈者的B细胞进行分离，取得能够制造中和抗体的单个B淋巴球，随后通过分子生物学技术获得编码抗体IgG的基因片段，最后在体外进行重组并表达出中和抗体。当前，获取单克隆中和抗体的最快途径也是最有效的方法，已经进入临床试验阶段的中和抗体项目中，大部分单克隆中和抗体都是借助这种方式研制成功的，比如Vir公司的S309、君实生物研发的、礼来公司的LY-、以及腾盛博药的两个中和抗体BRII-196/198等。经此法挑选出的中和抗体各具特性，因不同研究团队面对的病患群体存在差异，且个体间基因存在变异，故两团队获得相同抗体的概率极低，此乃实际操作中的关键考量，需注意从康复者体内分离B细胞的具体时段。较晚的检测时刻，能让中和抗体获得充分的亲和力发展时期，根据高校机构的研究，病患显现症兆后的五十日左右可能是最适宜的标本获取时段，此外，病患病症的延续时长和剧烈程度，同样会关系到所采集的中和抗体的抑止效果

利用病毒S蛋白对动物模型进行注射，能够促使中和抗体的生成，这方面技术的突出企业包括再生元制药以及和铂医药。再生元借助转基因小鼠体系，同时参考感染后痊愈者血液，初步鉴别出数百种全人源中和抗体，随后挑选并混合成抗体组合REGN-COV2，不过再生元并未明确说明这两种抗体来源中，哪一种源自小鼠体系、哪一种源自康复者血液。铂医药等机构运用H2L2全人源转基因小鼠技术平台研制广谱中和抗体，实验表明这些抗体在体外能够针对SARS-CoV和SARS-CoV-2发挥中和作用。

中和抗体项目已进入临床阶段，韩国公司的中和抗体CT-P59源自康复者血清抗体库的甄选过程：先采集康复者血液样本，随后提取样本中的遗传物质，借助遗传物质转染培养，初步识别并组建了包含300个候选抗体的资料库，最终挑选出效能最佳的候选抗体，继而实施动物实验和临床检测。

4.1.4、如何防止因病毒突变导致的中和抗体失效

避免病毒变异造成中和抗体药物失去效果是前期研究的关键点。这类药物主要针对S蛋白的RBD部位，一旦SARS-CoV-2病毒在增殖扩散时该部位出现改变，药物作用可能会减弱，因此各机构在研发时都运用了多种策略来减少中和抗体失效的风险。一种策略是运用多种抗体的联合治疗，比如再生元采用混合方案，搭配两种抗体，这两种抗体针对RBD的不同位置进行作用，所以协同应用能够减少病毒借助基因变异，规避单一抗体干预的几率。阿斯利康的方案同样由两种单克隆抗体构成，属于联合治疗。礼来在针对LY-治疗轻中度患者所进行的II期临床试验里，同样采用了从君实生物获得许可的LY-进行联合用药，旨在探究这种抗体组合方案的临床效果还有种方法挑选比较稳妥的抗原区域，比如Vir的S309瞄准的是SARS-CoV-2病毒中特别稳定的结合位点，这类抗原区域大多处在病毒蛋白结构的核心位置，一旦发生变异就可能干扰抗原的正常作用，降低病毒扩散效果，所以它通过变异来躲避抗体治疗效果的几率不大。

4.1.5、抗体介导的感染增强效应（ADE）

抗体依赖性增强效应，表现为非中和性抗体或亲和力偏低的抗体，能够辅助病毒入侵，导致感染程度加剧，这种现象在登革病毒、SARS-CoV病毒等多种病毒的研究中都有记录。ADE的运作方式颇为繁复，首先，抗体的Fc部分会和巨噬细胞上的FcγR位点对接，促使巨噬细胞将抗体吞入，这种情形反而为病毒入侵细胞开辟了另一条通道，从而加剧了病毒的传播。其次，存在一种结构依赖的感染强化机制，抗体一旦与S蛋白结合，会使病毒膜处于更易融合的状态，最终导致病毒感染力增强。

另一方面，中和抗体的施用剂量通常偏大，常超过每公斤体重10毫克，比如埃博拉抗体的使用剂量为每公斤体重50毫克。抗体介导的增强作用一般出现在非中和性抗体或亲和力较低的中和性抗体中，而亲和力非常高的中和性抗体即便在高剂量情况下，也很少会引发这种增强作用。

另外，倘若在卫生状况出现异常时，抗体确实会诱发增强型免疫反应，已经有一些研究机构预见到这种隐患，并借助抗体Fc区段改造来降低这种不良后果。SARS-CoV-2在人体细胞中会制造许多病毒聚集物，借助抗体的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用能够迅速消除被病毒感染的细胞，进而有助于加快体内病毒的清除，Vir因此决定采用完全不同的策略，对中和抗体S309的Fc片段进行功能强化，意图借助抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用和抗体依赖性细胞介导的补体依赖性细胞毒性作用来增强抗病毒成效。核心在于应对ADE现象的方式，以及最终决定采纳何种策略，均需基于抗体固有的效能及其应用场景，并针对具体情况实施个性化处理。

4.2、中和抗体的临床实验

公共卫生危机中的病毒特异性单克隆抗体实验研究也遵循三个阶段展开：第一阶段实验着重考察备选抗体是否安全、能否被人体承受以及其代谢过程；第二阶段实验旨在初步判定其疗效；第三阶段实验则面向多种病症开展，诸如为高危人群提供防护措施，对轻中症患者实施治疗，以及救治危重住院病人等。

I期临床试验：这是一种初步的临床药理学及人体安全性评估试验。目的是观察人体对新型药物的承受能力以及药物代谢过程，为确定给药方案提供参考。针对公共卫生事件的病毒中和抗体的I期临床试验，最短需要20天时间，参与人数不多，通常在10到50人之间。预计这种公共卫生事件的病毒中和抗体具备较高的安全性和可接受性，其治疗范围较宽泛。

II期临床试验属于初步评估药物疗效的阶段。主要任务是考察药品针对特定病症人群的干预效果和风险状况，同时兼顾为后续研究制定方案提供参考。该阶段研究方案灵活多样，可能涵盖多种研究形式，例如随机双盲对照实验等。II期临床试验的周期至少要持续一个月，参与的患者数量要比I期更多，通常在100到500人之间。

这类传染病防控项目中的抗体药物研究，在关键性实验阶段，根据不同病症设立了多种应用方向，核心包含两个类别，即用于康复的干预措施，以及用于防护的预防手段。

预防性检测旨在确认中和体液在抵御高危人群遭遇卫生危机时的效用与无害性，其应用可分为事前与事后两种情形。事前应用通常八周内即可知晓初步成效，事后应用一个月内能得出初步结论，整个研究周期需持续追踪观察六至八个月。

4.3、中和抗体的研发与生产

开发SARS-CoV-2中和抗体药物，首要任务是提升效率。只有当公共卫生危机尚未平息时，面市的这类药物才能发挥最大作用。所以，中和抗体的研究是一场与时间赛跑的较量，既要领先病毒变异，也要在竞争激烈的科研领域占据优势地位。公共卫生领域的病毒中和抗体市场，呈现为“短暂出现的空白期”，具有“独占优势”的格局，仅少数行动迅速的企业，或许能率先完成临床验证并获得市场准入。

研发中和抗体最核心的是临床试验的快慢与成效。中和抗体的实验室阶段筛选工作更侧重技术操作，科学层面的难点并不突出，所以各个研究小组完成这个过程的时间基本在一个月到两个月之间，彼此之间没有形成显著的时间差距。当前形势下，要在激烈的科研竞争中占据优势地位，选择合适的临床试验时机和提升试验执行效能至关重要，谁能够率先启动试验，谁就有可能获得先发优势，谁能够更快完成试验，谁就有可能优先推向市场，从而掌握价值百亿的全新市场机遇。

再生元7至30万单位的治疗用量（或42至130万单位的预防用量）的REGN-CoV2，计划在秋季实现制造成功，并且8月20日再生元已经公布和罗氏建立了抗体药品的生产伙伴关系，导致生产效率预计能增加至少三倍半。此外，部分公司借助CDMO机构的帮助来实现大批量制造，比如Vir已经同三星生物达成了协议，若临床试验数据表现良好，则计划每年生产一千至一亿五千万支中和抗体制剂。

5、中和抗体的市场空间

5.1、公共卫生事件持续发酵，确诊人数持续飙升

到2020年9月19日，全球累计确诊公共卫生问题患者数达到737万，进入9月期间，每日平均新增病例为28万。全球范围的公共卫生问题接连不断，最初于1月底在国内出现，随后在3月初波及欧洲地区，接着美国、巴西、俄罗斯、南非、印度等国也遭遇了该问题的快速扩散。另外，一些公共卫生状况管理得相对理想的国家，比如西班牙、法国、英国等欧洲不少国家，在恢复生产生活之后，感染情况出现显著增加。世界卫生组织指出，由于全球范围内卫生危机的确诊人数和死亡人数不断攀升，人类社会距离摆脱公共卫生危机的阶段还有很长的路要走。

美国每日新增病例在三万到五万之间；欧洲、加拿大、日本等发达国家每日新增病例大约是三万，欧洲公共卫生状况出现反复，后续病例数量可能继续上升。整个欧美发达地区的每日新增病例总数在六万到八万之间。

5.2、中和抗体兼具预防与治疗作用

中和抗体具备双重功效，既能预防疾病，也能用于治疗。其预防功能主要针对两类高风险人群，即年满五六十岁的老年群体以及每天与患者接触的医务人员。必须留意的是，中和抗体的防护效果仅限于短期，需要每隔一个月或两个月注射一次。若想实现全民免疫，仍需等待疫苗的研制成功。具有疗效时，以埃博拉抗体药物REGN-EB3为基准，其降低死亡率的成效超越瑞德西韦，应对卫生事件的中和抗体药物，效果也预计会胜过瑞德西韦。再者，中和抗体具备良好的安全性，施用途径更为便捷，仅需单次皮下注射或静脉注射，无需再次给药。

5.3、从需求端与成本端看中和抗体定价

另有一面，参照瑞德西韦售予美国政府的价格为390元每盒，卖给美国私立保险公司则要520元每盒，估计大部分病患会接受五天疗程，期间会用掉六盒瑞德西韦，换言之，每位病患一个疗程的开销大约在2340到3120元之间。成本层面，君实生物运营负责人指出，用于预防目的的中和抗体每剂需含1至3克蛋白质，单克隆抗体的规模化制造费用大约为每克100美元，因此每剂中和抗体的制造费用在100到300美元之间；按照行业惯例，抗体药物的定价是其制造成本的五倍，据此从成本角度测算，用于预防的中和抗体单剂售价预计为500至1500美元，这个价格区间与美国政府授予再生元的采购价格十分接近。这些估算主要针对美国等发达国家，在巴西、印度等公共卫生问题突出的发展中国家，卫生事件相关药品和抗体的价格要显著低于欧美国家，比如PD-1抑制剂帕博利珠单抗在国内的售价只有美国的百分之五十四。吉利德企业也透露，在欠发达国家将用极优惠的价格供应雷迪西韦，目前已有两种雷迪西韦仿制药在印度获得许可，售价分别为每瓶39至52美元和65至78美元，仅是正牌药费的十分之一到百分之二十，据此估计，中和抗体药品在欠发达国家的定价或将跌至发达国家的百分之二十至百分之四十。

所以我们认为，对于欧美等发达国家的市场，当中和抗体用于治疗时，每剂的费用在1000到2000美元之间，而用于预防时，每剂的费用为350到800美元；对于印度、巴西等发展中国家的市场，当中和抗体用于治疗时，每剂的费用在400到1000美元之间，由于中和抗体的价格比疫苗要高，因此暂时不考虑在这些国家预防方面的需求；在公共卫生事件发生的特殊时期或特殊地区，价格可能会根据具体状况进行调整。

5.4、百亿美元级市场，空间广阔

核心假设：

西方发达经济体每日新增感染病例达六万到八万例，预估每日治疗需求为两万人。预防性抗体药物主要提供给重点保护人群，假设重点保护人群与新增感染病例比例为1.5比1，包括密切接触者、老年群体及医疗工作者等，由此推算每日新增预防需求为三万人。最快能够完成任务的生物制剂企业预计会在秋季交付美国政府的首批采购产品，基于这个情况，我们推断欧洲和北美地区对于治疗性抗体药物的需求量将从11月份起逐步得到缓解。

印度、巴西这些发展中国家每天新增病例达20万，由于年底前抗体在发达国家市场将出现短缺，因此仅考虑公共卫生事件若持续至2021年时这些国家的用药需求。

疫苗的批准期限预计要迟于中和抗体的出现时间，国产疫苗里进展最为迅速的灭活制剂有望在今年岁末面世；美国疾病控制与预防中心的主管透露，疫苗大概能在今年岁末或明年元月在美国开始供应。不过疫苗一旦面市，会优先提供给医护人员以及现场处置人员，一般民众则要等到年岁交替时才能普遍接种。由于免疫接种普及需要经过一段时间，我们推断公共健康危机将延续至2021年岁末。疫苗能激发主动免疫，效果更佳，而且费用远逊于抗体药物，所以料想疫苗面市后，发达国家预防市场会被疫苗取而代之，在治疗需求方面，随着疫苗在健康群体中的普及率逐步攀升，公共卫生事件新增病例数会慢慢减少，据此我们推测疫苗面市后，发达国家治疗需求会减半，即每日新增治疗需求达1万人，当前发展中国家每日新增病例数是发达国家的2至3倍，但考虑到抗体药物价格昂贵，我们假设发展中国家每日新增治疗需求同样为1万人。

礼来方面，如果临床试验效果令人满意，那么他们计划在年底前至少推出10万支LY-VIR产品。同时，VIR预计会从现在开始供应VIR-7831和VIR-7832，整体供应量将达1000万至1500万支。我们判断，到2020年底，像再生元和礼来这样的行业领先者，应该能够提供50万到100万支治疗用中和抗体药物（或者相当于100万到200万支的预防用剂量）。

在公共卫生事件持续至2020年底的情形下，我们预估中和抗体的商业市场容量大约在18.3至38.4亿美元之间，真实的市场规模关键看中和抗体的定价策略以及各公司的产能释放进度；倘若公共卫生事件延续到2021年底，我们估计中和抗体的市场容量将能达到68.7至146.4亿美元。欧美国家市场潜力更广，范围在54.3-110.4亿美元之间；新兴国家市场体量相对较小，大约为14.4-36.0亿美元。另一面，抗体中和疗法在临床治疗上的商业前景广阔，预计值介于六十二亿四千万至一百三十二亿美元之间；然而，针对高危人群实施的预防措施，却因成本高昂且保护期有限等缺点，在疫苗问世后极有可能被淘汰，其商业价值相对有限，预估不会超过十亿美元。这一现象表明，中和抗体领域的发展前景十分可观，目前参与竞争的企业数量有限，国际上仅有礼来、再生元、Vir 、君实生物等少数机构处于领先地位。

6、海内外研发卫生事件中和抗体的重点公司

根据资料记录，到2020年9月时，全球范围内一共开展了98项针对公共卫生事件相关病毒表面蛋白的中和抗体研究工作，在这之中有12种候选药物已经启动了临床试验。

Vir 与葛兰素史克合作研制的两个单克隆抗体药物 VIR-7831 和 VIR-7832，其中 VIR-7831 已于八月份启动了 II/III 阶段临床研究，而 VIR-7832 也计划在下半年度开展临床实验。

国内多家企业研制的抗体药物已进入临床试验环节，包括君实生物与中科院微生物所合作开发的腾盛博药BRII-196和BRII-198，迈威生物的MW33，以及神州细胞的产品。其中，君实生物的产品率先启动试验，成为中国首个获批临床的病毒中和抗体疗法，同时也是全球第二例。

6.1.1、技术平台

该技术体系专用于识别、培育及制造人体单克隆抗体，并且能够显著提升单克隆抗体的制造水准，其关键特点在于能够精简抗体药物的研究流程并增强抗体新药的研制水准。该技术体系包含七个核心构成要素。另外，可以迅速实现自动化编辑目标基因或进行高度个性化的基因改造，以便繁殖原始胚胎干细胞小鼠，进而用于高效筛选抗体和快速构建表达细胞系。

6.1.2、中和抗体项目

再生元掌握世界顶尖的全人源抗体转基因小鼠方法，能够迅速开展临床前研究、抗体筛选和生产，整个过程最短只需六个月时间。该公司已经运用这一技术成功研制出埃博拉病毒中和抗体药物REGN-EB3、MERS病毒中和抗体3051，因此其针对突发公共卫生事件的组合抗体治疗方案也引发了广泛关注。

1）埃博拉抗体药物REGN-EB3

1976年到2018年期间，世界卫生组织一共通报了二十多宗涉及埃博拉病毒的公共健康危机，其中2014年爆发的疫情最为凶猛，大约有一万多人被感染，超过八千人因此离世。为了彻底制服这种极其危险的疾病，全球众多医疗单位投入了海量资源，经过艰苦研究，最终研发出四种潜在的药物方案。

该药物获得了美国FDA的孤儿药与突破性疗法认定，其作用原理在于能够与埃博拉病毒的糖蛋白（GP）发生作用，进而阻止病毒同人体细胞表面的受体产生连接。

该条款涉及一种组合疗法，包含三种嵌合型抗体药物，其中两种由加拿大的国家微生物实验室研制，还有一种是美国陆军传染病研究所提供的，这项疗法最终授权给了Mapp公司使用。

第三种疗法代号REGN-EB3，由再生元公司借助抗体技术平台，六个月内成功研制而成。该疗法是一种联合用药方案，包含三种单抗药物，分别是3471、3479以及另一种。之所以选用三种抗体，是因为埃博拉病毒在各个疫情中存在变异现象，每种抗体都能针对病毒的不同位置产生作用，这样就能全面提升联合用药方案应对变异型埃博拉的效果。

第四个药物叫做瑞德西韦，是公共卫生危机中广为人知的“全民寄托”，由吉利德公司研制，属于小分子抗病毒药剂。它是一种前体药物，代谢后能生成活性GS-成分，能够阻断病毒内的“RNA依赖RNA聚合酶”（RNA- RNA ）功能。

二零一八年岁末，世界卫生组织发起了规模宏大的“PALM”随机对照实验，共招募了六百八十一位受试者参与。当前，埃博拉疫情致死比例高达百分之六十七，这一发现表明REGN-EB3在疗效上明显超越其他两种药物，因此需要对其开展更深入的研究评估。

2）公共卫生事件的病毒鸡尾酒抗体REGN-COV2

根据再生元公司透露的规划安排，三月已经结束预防性及治疗性中和抗体的挑选工作，四月着手进行动物实验，六月启动小范围生产，开展初步的临床测试；到了八月将扩充生产体量，实现每月几十万剂的预防用或是几万剂的治疗用供应量。

再生元的公共卫生事件应对病毒抗体药物被称作REGN-COV2，是一种融合了两种单抗的复合抗体药物。再生元通过转基因小鼠模型和疫情康复者血液样本，这两条主要路径，初步鉴别出超过两百种候选抗体，最终依据候选抗体与S蛋白的相互作用强度、病毒中和效果以及空间结构特征等标准，挑选出两种最优的单抗，配伍形成联合治疗方案。能够同时与SARS-CoV-2病毒S蛋白的关键受体结合域（RBD）发生非竞争性结合，从而阻断病毒RBD同人体细胞受体ACE2的连接部位。这种结合方式针对的是ACE2结合界面边缘的刺突样环状区域，从上方接触病毒RBD，极大地妨碍了病毒RBD和宿主细胞ACE2的正常对接；同时，它也从正面和左下方锁定病毒RBD。

单独运用一种抗体实施治疗，病毒能够发生多种基因变异来规避该抗体的阻碍效果，即便是针对结合高度保守部位的抗体，也存在着同样的情况。还有一项研究成果揭示，当运用REGN-COV2抗体组合应对公共卫生领域的病毒感染时，该组合中的两种抗体能够非竞争性地分别锚定RBD上的不同部位，而病毒在同一时间在两个不同位置产生变异的概率极低，因此能够有效减少病毒借助基因变异来规避单克隆抗体治疗的情况。

2020年7月6日，再生元研制的鸡尾酒抗体药物REGN-COV2启动了预防性试验的第三阶段临床研究，目标人群包括高风险暴露的未感染个体，比如医护人员和急救人员，以及与-19患者密切接触的未感染个体，例如患者家属，该药物是全球范围内首个进入三期临床以预防公共卫生事件病毒感染的抗体。

临床试验将在美国、巴西、墨西哥和智利的约150个研究机构开展，涵盖住院患者（预估参与人数为1850人）与非住院患者（预估参与人数为1050人），旨在评估病毒学指标和临床效果，预计今年8月可公布初步结果，所有试验均采用适应性方案，最终招募人数将依据试验进程及II期研究数据决定。

2020年8月19日，再生元同罗氏对外披露完成卫生事件中和抗体药物的制造协作。罗氏掌控全球规模最庞大的抗体药物制造设施，借助罗氏的伙伴关系，再生元研制抗体药物的整体实力有望至少放大三倍半。

6.1.3、盈利与估值

再生元在2019年总共获得营收78.63亿美元；在2020年上半年，营收达到37.80亿美元，较上一年同期增长了28.13%。该公司在2019年全年赚取的利润为21.16亿美元；到了2020年上半年，利润提升至15.22亿美元，与去年同期相比大幅增长了132.64%。由于突发公共健康危机，众多医药企业今年前半年的经营成果有所下降，不过再生元公司却实现了营收和利润的同步提升，这主要得益于其核心产品，包括眼科用药、抗炎药物以及PD-1单抗的市场表现强劲，同时美国政府对其研制的抗体组合REGN-COV2下达的采购合同也贡献了重要力量。公司2019年的研发支出达到30.37亿美元，占其营收的38.62%，相较上一年增长了38.93%。再生元向来高度重视研发方面的开支，在全球制药行业50强中，其研发成本占比是最高的；在2010至2019年间，研发费用的复合年均增长率是22.5%，研发成本占比始终维持在40%上下。

那个时段纳斯达克指数总共增长了百分之十八点七，由此可以看出，社会各界对于再生元研制的抗体混合疗法抱有极大的期待。到2020年9月18日为止，该公司的总资产达到了五百九十点七亿美元，市盈率（TTM）为十九点八。

6.2、礼来：通过合作开发寻公共卫生事件的病毒中和抗体突破

礼来公司是一家资产规模超过一千亿美元的国际医药企业，这家公司开创了全球首次将胰岛素和抗生素投入市场的先河，其业务范围已拓展到多个关键治疗领域，包括中枢神经、肿瘤防治、内分泌调节、感染控制、骨质疏松症治疗、心血管系统管理、糖尿病干预以及免疫学研究等。

6.2.1、中和抗体项目

礼来在应对卫生危机和抗体研发方面，核心涉及两大举措：与加拿大生物技术企业联手研制了LY-，并且向君实生物注资最多2.55亿美元，以获取除大中华区外其他区域的临床推进与市场运营权利。LY-于6月1日宣告启动I期临床，而礼来与君实生物共同研发的产品则于6月7日获得许可开展I期临床，这两款潜在中和抗体分别位列全球率先进入临床试验的第一位和第二位。现阶段，礼来公司所参与的两种中和性抗体研究项目，预计将率先启动I期临床试验，极有可能成为公共卫生事件应对中抗体药物研发领域的最大成功者。有关这些项目的研发细节和临床试验动态，将在君实生物的部分内容中进行详尽阐述，本处则主要聚焦于礼来与合作伙伴共同推进的LY-项目。

LY-是礼来公司与加拿大生物科技公司联手研制的药物，有望用于应对突发公共卫生危机，属于单克隆中和抗体类型。该抗体在美国国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心，从首批新冠康复者血液样本里提取，随后礼来科研人员仅用三个月时间就成功研制出这种抗体，它能强力抑制公共卫生事件相关病毒的S蛋白活动。

I期临床实验的数据揭示LY-在各个检测剂量水平上都展现出理想的身体接受度，并且没有监测到任何因药物引发的重大不良状况，所以礼来公司启动了另外两个研究项目。其中一个项目是包含550名参与者的II期临床研究-1（），其针对人群为最近确诊为-19且病症处于轻微到中等程度的患者。礼来预计到九月会结束-1项目的招募工作，紧接着会马上公布初步的研究发现，到2020年十一月的时候能够得到全部的研究数据。另有一项III期临床研究-2，计划招募2400例参与者，这项研究在美国政府协助下，针对感染风险高且健康状况欠佳的群体，包括长期护理设施中的居民与员工，旨在评估单次使用LY-能否在四周内阻断公共卫生事件的病毒传播，同时检验其在八周内对-19合并症的影响情况。

药品若无重大安全风险，且效果达标，便可在第三阶段试验中开展测试。-3版试验专为住院者设计，其核心目标与-2版无差别。据了解，LY-是首个在该试验中接受评估的药剂，未来或会在同一方案下探讨其他疗法。

2020年9月16日，礼来公布了-1研究的阶段性数据，表明采用中和抗体LY单独用药，能够使轻症至中症-19患者的住院风险减少72%。这项-1研究针对新确诊的轻至中症-19病例，计划招募800名参与者，分别接受LY的单药疗法以及LY与LY的联合用药方案。该LY-单一药物组共招募了452名受试者，他们分别接受了安慰剂以及LY-的单一治疗，实验期间观察到了显著的效果。研究的主要观察指标是第11天时，患者体内病毒载量与初始值的差异情况，此外还关注了安全性问题。次要观察指标则涵盖了第29天内，因-19引发住院、急诊治疗或导致死亡的患者比例。整合所有剂量组的研究数据进行分析可知，接受LY-治疗的病患群体中，住院或急诊就诊的比例为1.7%（5例于302例中），而服用安慰剂的群体该比例为6%（9例于150例中），表明LY-能够使轻至中度-19病患的住院及急诊可能性减少72%。同时，LY-展现出良好的安全性，未监测到任何与药物相关的重大不良后果。各剂量组内因治疗引发的紧急不良状况，与安慰剂组相比并无显著差异。病毒RNA检测表明，无论是安慰剂组还是各个剂量治疗组，都出现了LY-耐药变异情况，LY-治疗组出现耐药的比例要高于安慰剂组（为8%，而后者为6%）。

同日，礼来与安进公布联手制造应对突发公共卫生危机的病毒对抗制剂，旨在提升礼来的药物供应量，两家企业预计2021年可产出千万份对抗制剂。

6.2.2、盈利与估值

1999至2007年期间，礼来因百忧解等核心产品专利到期失去保护，后续研发产品跟不上，导致收入和利润急剧减少，股票价格持续下跌。此后，礼来积极探索多种合作方式，希望快速获取有前景的药物项目和技术，例如与信达生物联合研发以PD1为靶点的药物，以及这次收购君实生物除大中华区外的临床开发与商业化权利。2020年开年期间，由于重大流行病等因素导致美国股市出现显著下跌，该企业股票价格在经历一定程度的波动后很快恢复增长，到2020年9月18日，其市场价值达到了1474.6亿美元，市盈率（TTM）为26.2。

六三、Vir公司，与GSK企业联手，研制公共卫生领域，针对病毒的，单克隆抗体，具备中和作用

Vir 公司诞生于2016年，2019年10月于纳斯达克挂牌交易，其总部设在美国加利福尼亚州旧金山，现有全职工作人员二百二十余人。Vir 是一家专注于临床免疫领域的公司，致力于融合免疫学认知与前沿科技，用于治疗和阻断重大传染性疾病，公司的宗旨是构建一个不受传染性疾病侵扰的地球。

6.3.1、技术平台

6.3.2、研发管线

1）乙肝

2）甲型流感

VIR-2482是针对甲型流感的单克隆抗体，具有预防作用，2019年8月启动了I期临床试验，在动物实验中证明该抗体能有效应对自1918年西班牙流感以来出现的各种甲型流感病毒，其代谢周期可达五到六个月，能够维持整个流感流行季节的保护效果。

3）卫生事件

6.3.3、中和抗体项目

先前VIR通过公司公告透露，倘若这些中和抗体药物得到证实具备效果，那么计划在2021年完成1000万到1500万剂的制造量，药明生物承担临床试验所需的首期生产任务，三星生物则负责后续的大规模市场推广生产工作。VIR和GSK在SARS-CoV-2中和抗体的合作中任务分配清晰，VIR承担研究工作，GSK负责市场推广，两家企业各自承担部分临床试验制造，收益分配比例是确定的，具体为某个百分比和另一个百分比。此前，VIR和GSK在应对突发公共卫生事件的病毒治疗药物开发上已有多次合作