8300万患者仅7人痊愈！治愈艾滋病为何如此难以复制？

8300万患者仅7人痊愈！治愈艾滋病为何如此难以复制？

2024年12月1日标志着第37届“世界艾滋病日”的到来，我国今年的宣传主题聚焦于“社会共同治理，共同抗击艾滋病，共同享有健康生活”。

终结疾病，成为人类追求的最高目标。自艾滋病被揭示以来，全球累计约有8300万人感染，然而，治愈的病例仅有7例。进一步对这些治愈案例进行深入研究，我们发现，通往治愈的道路并非一帆风顺，成功的经验难以复制。

目前，彻底治愈艾滋病依然是一项极具挑战性的远大目标，尽管医学界在寻找治愈方法的道路上进行了众多尝试，并探索了多种不同的途径，但至今尚未达到预定的成果。然而，在持续深入的研究过程中，或许能够发现新的治疗思路，间接实现所谓的“治愈”效果。

今年七月，在第25届国际艾滋病学术会议上，公布了一则可能实现艾滋病治愈的病例，该患者被誉为继第一位“柏林病人”之后的第二位“柏林病人”，同时也是目前已公开的第七例艾滋病治愈案例。从第一位“柏林病人”至最新的“柏林病人”，这七位患者在接受了干细胞移植治疗血液肿瘤之后，均成功治愈了艾滋病。

自1981年艾滋病被首次识别以来，历经43年，全球共有约8300万人感染了该病毒，然而治愈的案例仅有7例。治疗方法的一致性似乎暗示了疾病最终有可能得到治愈。然而，在与两位业内专家的访谈中，我们了解到，与预期相悖，业界尚未弄清治愈的根本原因，也未开发出可复制和推广的治疗方案。实际上，这条道路似乎不通，治愈似乎更像是一种极低概率的偶然事件。

一个重要的问题，为什么成功治愈的结果并不是有效的治愈路径？

已公布治愈案例丨作者整理

何以治愈？

在2006年的年末，经过四次的化疗治疗，蒂莫西·布朗的急性髓细胞白血病不幸出现了复发的情况。在第三轮化疗进行之前，他的主治医生曾经向他提出建议，建议他考虑进行骨髓干细胞的移植手术。

1995年，布朗在德国柏林确诊了HIV（即人类免疫缺陷病毒，亦称作艾滋病病毒）感染。针对这一病情，其主治团队提出了一个治疗方案，即寻找携带抗HIV基因（具体为CCR5 32型）的捐赠者，旨在在治疗白血病的过程中，帮助患者同时克服艾滋病。

HIV病毒主要侵袭人体的CD4+T淋巴细胞。CCR5蛋白是人体细胞表面的一种受体，对于HIV病毒的入侵至关重要。通过特定的基因突变，可以阻断这一入侵途径。若HIV感染者接受具有此类突变的干细胞捐赠，理论上有可能对HIV病毒产生免疫效果。

在干细胞移植方案刚被提出之际，布朗予以了拒绝，因为他深知这项治疗的风险较大，成功率不高。然而，肿瘤的再次出现迫使他不得不冒险尝试这一治疗方案。经过267次配型，他们终于找到了一位合适的捐献者。在2007年和2008年，布朗先后两次接受了这位捐献者的干细胞移植。

完成首次器官移植后，布朗便停止了抗艾药物的治疗。经过三个月，他的体内HIV病毒检测呈阴性。直至2020年因癌症再次发作离世，他未曾再次感染。他成为了全球首例艾滋病治愈案例，其事迹被广泛报道于学术研讨和医学权威杂志。

蒂莫西·布朗成为第一例艾滋治愈患者丨

“柏林患者”标志着艾滋病治愈研究的起点。医学界开始探索类似的治疗方法，并在一些治愈案例中探寻其背后的原因。布朗随后参与了众多试验，其血液和活检样本也接受了更深入的检测和研究。2015年，一个联盟应运而生，专注于研究干细胞移植在治愈HIV感染方面的潜在作用。

然而，实际情况却是，失败案例远超成功案例。众多与布朗有着相似状况、并同样接受干细胞移植的患者，并未能复制布朗的成功经历。2012年，有两位患者在干细胞移植八个月之后，体内未能检测到HIV病毒。然而，这两位被誉为“波士顿病人”的患者，其中一位在停药十二周后病毒再次出现，另一位则在停药三十二周后病毒重现，最终均宣布治疗无效。依据2019年的统计数据，联盟中注册的、已经接受了干细胞移植的患者共有39位，然而关于治愈的报道仅限于“伦敦病人”、“杜塞尔多夫病人”以及“日内瓦病人”。

观察这些已成功治疗的病例，科学家目前观察到的主要是他们之间的相似之处：普遍采用造血干细胞移植的方法来治疗白血病等血液肿瘤；其中6例供体的基因型存在特定的CCR5突变。然而，除此之外，尚无法确切指出导致治愈的决定性因素究竟是什么。

王宇歌，一位致力于病毒感染疾病研究的科学家，对艾滋病的治愈进行了长达8年的研究。在接受果壳采访时，他透露了业界从治愈案例中获得的三个重要启示。首先，治疗HIV感染时，应采用治疗血液病而非普通传染病的方法。其次，在造血干细胞移植前，需彻底清除HIV患者的淋巴造血系统，并替换为未感染HIV的淋巴造血系统。此外，CCR5突变的存在可能使得患者体内残留的HIV无法再感染细胞。最后，接受CCR5突变移植的患者普遍出现了强烈的移植物抗宿主反应。

GVHR是指移植器官中的免疫细胞对宿主抗原进行识别，进而对受者器官发起攻击，这可能导致移植手术失败，甚至危及受者生命。然而，GVHR会对宿主全身各器官引发强烈的免疫反应，这或许正是治愈艾滋病至关重要的一个环节。总的来说，治愈艾滋病可能依赖于彻底清除患者自身的淋巴造血系统，并在移植后引发强烈的免疫反应。

在探讨治愈病例的深层启示时，艾迪药业临床开发部的负责人郓新明指出，业界对于这些因素是治愈的必需条件还是充分条件尚无明确结论。即便在相同条件下进行复制，治愈效果依然难以保证。至于7位治愈患者，是否还有其他至关重要的因素在发挥作用，或者这些因素是如何相互作用的，目前仍处于未知状态。此外，由于成功治愈的案例数量有限，可供总结的经验和数据也相对匮乏。目前，仅有的治愈实例为我们提供了一些思考的线索，这些线索有助于我们进行更深入的研究和探索，但尚不足以构成一个明确且可广泛推广的治疗方案。

治疗的副产物，难以复刻的“惨胜”

在经历第二次骨髓干细胞移植之后，布朗几乎完全丧失了视力，意识模糊不清，连行走都变得困难。这皆因他遭受了严重的脑部撕裂伤，为此他不得不接受了三次脑部手术，并在一家专门为重度脑损伤患者提供服务的中心重新开始了学习行走的历程。至于第二例治愈案例，2019年公开的“伦敦病人”亚当·卡斯蒂列霍（Adam）在移植手术后的第一年内不幸遭遇了多种感染，并多次接受了手术，术后还面临着听力下降的并发症。

在所有治愈的病例中，干细胞移植的主要用途是治疗血液肿瘤，而治愈HIV则是一个附加的结果，这一过程堪称一场艰苦的“惨胜”。我们之所以认为这种治愈方法难以推广，一个关键原因在于，干细胞移植并不适用于普通艾滋病病毒感染者的治疗。

多种抗病毒药物共同应用，即人们所熟知的“鸡尾酒疗法”，已成为艾滋病病毒感染治疗中的标准手段，它能够有效实现长期的病情控制，类似于慢性病的治疗管理。然而，只有那些同时患有血液肿瘤且其他治疗方法均无法奏效的艾滋病感染者，才会被考虑进行干细胞移植。

王宇歌提到，骨髓干细胞移植需进行配型，而配型成功的几率大约是每百万分之一。若需寻找CCR5突变的供体，白人中仅有大约0.3%的人携带这种基因变异，此时配型成功的几率可能会降低至每亿分之一。此外，移植手术过程较为复杂，可能会引发严重的排斥反应，据统计，大约有10%至20%的患者因排斥反应而死亡。治疗血液肿瘤时，干细胞移植面临诸多挑战和风险，它是化疗、放疗及靶向药物均无法奏效时的终极手段。

接受干细胞移植治疗的感染者面临着极高的风险。布朗的主治医生曾为七位患者实施过此类干细胞移植手术，然而，除布朗外，其余六位患者均未能在一年后存活。在评估他们是否成功战胜HIV之前，有四名患者因干细胞移植后的副作用离世，另外两名患者则因肿瘤复发而去世。

由于风险较大且治疗效果尚不明确，造血干细胞移植显然并不是一个值得考虑的治疗方案。

“过时”靶点，CCR5药物的败局

案例中的又一共同特征在于，CCR5成为了治疗研究中的关键焦点。这一蛋白质是HIV病毒进入人体细胞的关键“途径”，从理论上讲，若能阻断这一“途径”，或许能有效阻止HIV病毒感染细胞。

自1995年首次被发现以来，CCR5便被视为一种极具潜力的药物研发目标，在“柏林病人”的故事出现之前，它就已经成为了研究的焦点。针对CCR5的药物研发领域，投入了大量的资源，研究方向也呈现出多元化的特点，涵盖了CCR5受体抑制剂和基因编辑等不同类型的创新产品。

然而，随着研究的深入发展，行业内部人士逐渐意识到CCR5可能并非是药物研发的理想靶标。

郓新明指出，CCR5并非HIV感染T细胞的唯一通道，研究显示还有其他途径存在。换句话说，病毒感染T细胞，既可能通过CCR5受体，也可能通过其他受体，甚至可能同时通过这两条途径。因此，仅针对CCR5受体研发药物，可能无法彻底阻止HIV进入T细胞，无法达到预期的治疗效果。

HIV病毒侵入T细胞的过程中，存在特定的途径；具体信息可见原图，其文献编号为DOI: 10.4274/tji..2022。

他指出，尤为关键的是，CCR5在巨噬细胞、树突状细胞、神经胶质细胞等多种细胞中均有表达，并参与到人体细胞的多项功能之中。与众多抗HIV药物直接作用于病毒不同，以CCR5为靶点研发的药物将宿主细胞作为作用对象，这或许会干扰宿主细胞的正常运作和功能，从而带来更高的非预期风险。

实际上，在CCR5抑制剂的研究过程中，多数项目因安全问题而遭遇失败。最初投入临床试验的某些产品因引发严重的心脏副作用而被迫终止研发，还有一款因具有肝毒性而暂停了临床试验。截至目前，全球范围内仅有一款CCR5受体抑制剂获得批准上市，但上市后由于疗效不佳，实际治疗中的应用并不多。在世界卫生组织以及各国的治疗指南中，CCR5抑制剂并未被列入推荐用药清单。一些基因编辑实验在进入临床试验阶段后，由于效果不尽如人意，便逐渐消失在公众视野中，后续进展停滞不前。

由于靶点存在固有缺陷，针对CCR5的药物研发未能取得成效，且对治愈进程并无显著促进作用。

当此路不通，“治愈”理念也在变化

2020年，在一场国际艾滋病会议上，一个病例引起了广泛关注。患者接受了由5种抗逆转录病毒药物和烟酰胺组成的口服治疗方案。停药15个月后，其体内并未检测到HIV病毒的存在。这位被称为“圣保罗病人”的患者，当时被视为艾滋病治疗的一个里程碑——实现低成本治愈。然而，就在业界尚未对该方案的可行性进行验证之际，几个月后，“圣保罗病人”的体内又检测到了病毒的反弹。在众多针对治愈的研究探索中，“圣保罗病人”案例只是众多尝试之一，然而，这些努力最终都未能取得成功。

治愈艾滋为什么这么难？

接受采访的两位专家对此进行了阐释，HIV属于逆转录病毒的一种，它侵入人体后能够将遗传信息RNA转换成DNA片段，这些DNA片段能够与宿主细胞的基因相结合，使得携带病毒基因组的细胞可能进入休眠状态，从而形成病毒储藏库。这种病毒储藏库在人体内分布极为广泛，可能存在于外周血、淋巴结、肠道、脾脏，甚至包括大脑和男性的生殖器官。感染HIV后，即便将体内所有病毒消灭，病毒储藏库一旦被激活并释放，人体仍有可能成为HIV的制造者，持续不断地产出新的病毒。这一现象正是目前艾滋病无法被根治的根本所在。

HIV病毒侵入人体后，能够将自身的RNA遗传物质逆转录成DNA片段，并将这些片段融入宿主细胞的基因组中。

王宇歌向果壳透露，目前业内普遍采用的“治愈”策略主要是：探寻病毒藏匿处的激活物质，对藏匿细胞进行震荡处理，进而同时启动藏匿细胞的复制机制以及HIV的转录过程，使病毒蛋白在细胞表面显现，随后利用能识别病毒蛋白的免疫反应细胞来消灭那些表达HIV蛋白的CD4+T细胞，从而实现对病毒藏匿库的清除。该理论模型问世已有12年历史，然而，针对这一领域的临床研究普遍以失败告终。业界随后提出了关于深度沉默病毒储藏库的新理念，旨在使储藏库始终保持静止状态，从而确保患者停药后HIV病毒不会持续复制。遗憾的是，这一策略至今仍未取得显著成效。

业界曾尝试从基因治疗领域入手。这一治疗方式涉及利用载体将人体中缺失的基因传递至特定部位，从而合成人体所需的功能性物质；亦或通过载体输送基因编辑工具，在人体内部直接修正错误的基因。此方案旨在解决更根本的问题，即HIV病毒与宿主基因组整合的问题。除了前面所提及的针对CCR5基因的编辑型产品，目前还有专门针对HIV病毒的编辑型药物EBT-101已经进入临床试验阶段。

郓新明认为，从理论层面分析，利用病毒载体进行基因治疗或体内基因编辑，以对HIV病毒的插入位点进行修饰和干扰，进而使病毒基因失活，这或许是一条可行的科研路径。然而，这要求我们只能对受感染的细胞进行精确编辑，而且基因位点的选择也相当复杂。在沉默病毒基因的过程中，还需考虑到是否会对宿主基因的表达产生影响。因此，目前来看，这一研发方向面临着较高的难度和较大的风险。

EBT-101近期发布了临床试验的数据，结果显示，在停药后的3名受试者中，有2名未能成功控制病情，而另1名虽然暂时遏制了病毒的复发，但整体疗效并不令人满意。王宇歌指出，鉴于HIV病毒潜伏库的广泛分布，基因治疗在精确送达每个潜伏库方面存在困难。EBT-101采用的是腺相关病毒作为载体，这类载体在肝脏中大量聚集，难以抵达其他器官。此外，还需关注基因编辑可能对非目标基因造成的潜在影响。这个方向需要验证的问题很多，谈治愈为时尚早。

业界尝试过基因治疗的方向丨 //CDC,

探究根源或是分析治愈实例，目前医学界尚未发现通往“治愈”之路。彻底根除体内HIV的过程可能依旧漫长，然而，在现有治疗手段有效控制病情的前提下，“治愈”的目标似乎正以不同的途径逐步实现。

在治疗与预防领域的新动态中，长效疗法显得尤为关键。近期，美国感染性疾病周会议上，一款长效HIV口服组合疗法的临床试验结果备受关注，该方案每周仅需一次，其抗病毒效果高达94.2%，与每日一次的疗法相比毫不逊色；此外，每两个月注射一次的药物产品已成功上市两年。在预防措施上，针对高风险群体，通过推荐药物进行暴露前预防（PrEP）的做法，已实现了极高的预防效果。众多荟萃分析表明，即便是在服药者中，也仅有20人出现了感染情况；而今年7月，长效预防方案（每半年仅需注射一次）的最新研究结果显示，在2000多名参与试验的受试者中，实现了百分之百的保护率。

王宇歌指出，实际上，治愈与治疗正逐渐趋于一致。其核心在于，患者无需药物即可有效控制疾病，病毒无法复制，也不会传播。若长效治疗同样能实现病毒的长期控制，那么在未来，它或许也能被视为一种间接的治愈手段。