港大发现含铋药物与乙酰半胱氨酸药物结合的“鸡尾酒疗法”

港大发现含铋药物与乙酰半胱氨酸药物结合的“鸡尾酒疗法”

范港喜基金教授职位（生物无机化学方向）名为叶志成所对应的孙红哲教授以及其带领的研究团队。从右边开始依次为：王素玉女士、李洪艳博士、孙红哲教授、王润铭博士、袁硕峰博士和陈福和医生。

(原新闻稿已于1月18日发布)

率领研究团队的，是香港大学（港大）理学院化学系叶志成范港喜基金教授（生物无机化学）孙红哲，以及李嘉诚医学院微生物学系助理教授袁硕峰博士，该研究团队发现，基于胶体枸橼酸铋（CBS）和乙酰半胱氨酸（NAC）的组合药物CBS+3NAC，实现了显著抑制动物感染模型中新冠病毒复制和繁殖的效果，且是通过口服给药的方式达成的，同时还缓解了病毒性肺部炎症。乙酰半胱氨酸被引入，使得铋剂在胃部能够相对稳定地存在，铋剂原本具有抗病毒活性，却在胃酸环境下容易沉淀，这一来就促进了铋剂的口服吸收，进而增强了其抗病毒效力。同时，此种口服新冠药物组合有着多靶点的抑制作用，能够有效针对新冠病毒及其变异株，以及其它相关的冠状病毒。该发现有希望推动无机金属药物领域和抗新冠病毒药物研究领域进一步发展。此项突破性研究当前已经在国际学术期刊《化学科学》( ) 发表，并且已经申请了美国专利。

研究背景

截止2022年01月11日，严重急性呼吸道综合症冠状病毒2型也就是SARS-CoV-2引发的病症是2019冠状病毒病即-19病症，在全球带来了超越三亿数量的确诊病例情况，致使超过五百四十万人失去生命，给全球的健康、经济以及政治方面造成了无法衡量估量的损失。即便新冠疫苗于各个国家都已大规模开展接种，然而全球疫情却依旧持续呈现升温态势，可是诸如奥密克戎（）、德尔塔（) 此类传染性更强劲的新冠病毒变异株的现身，致使科学家与临床医生愈发急切地去寻觅能够安全且有效地针对 -19 的治疗方案。

瑞德西韦是首个经美国食品和药物管理局批准用于治疗 -19 的药物，然而患者一般只能于医院借助静脉注射的方式来接受治疗，原因是该药物的口服剂型依旧不可用。对于多数轻症或者中症患者而言，新冠口服特效药会有助于迅速控制病情，并且切实降低住院率以及病患死亡风险。美国默沙东药厂公布了，其研发的新冠肺炎口服药能大幅减低患者住院或死亡风险，辉瑞药厂也先后公布了，其研发的新冠肺炎口服药同样能大幅减低患者住院或死亡风险，然而，其临床效果和长期毒性副作用，以及在全球范围内的供应能力有待进一步观察证实。所以，在现有药物的基础上，开发成本低廉、安全且能有效针对新冠病毒及其变异株的口服特效药有潜力成为抗击新型冠状病毒的替代性方案。

主要发现

孙教授所在的研究团队，在此之前，针对一众金属药物以及相关化合物开展了筛选工作，之后发现，含金属铋的那些药物，于细胞层面以及动物模型里面，能够极为显著地使新冠病毒的载量下降，具备有作为有效的抗新型冠状病毒药物来进行临床应用的潜力。这项研究在2020年于《自然 微生物》（）发表了。

传统铋剂，像胶体枸橼酸铋（CBS）以及水杨酸铋（BSS）等，在胃酸条件下容易水解进而沉淀，所以其抗病毒活性难以借由口服的方式来发挥作用。「鸡尾酒疗法」里的组分NAC能够跟强亲硫性的铋离子相结合，由此形成高水溶性的活性组分，该活性组分在强胃酸环境（pH 1.2）还有碱性环境（pH 9.2）中的稳定性都远远高于单纯的铋剂。于人工膜里，在Caco - 2细胞体外吸收模型中，面向大鼠肠管外翻这个模型，NAC联合使用时，能显著提升铋离子穿膜性，是通过与黏蛋白硫交换过程实现的，进而促进铋离子在胃肠道细胞进一步吸收。药代动力学研究表明，比起单一组分的铋剂CBS，当大鼠口服CBS + 3NAC后，所测得的血铋浓度增加了，肺部有效铋含量也显著增加了。

第 -2 天、-1 天、0 天以及 1 天的时候，通过口服给药的方式，给予对照溶剂、CBS（/kg）、BSS（/kg）、NAC（/kg）、CBS（/kg）加 3NAC（/kg）或者 BSS（/kg）加 3NAC（/kg）进行治疗，CBS 和 NAC 在体外和体内都展现出了广谱抗冠状病毒效力。第0天的时候，仓鼠遭受到了病毒的攻击。到了第2天，组织样本就被收集起来。(B) 仓鼠的肺组织，分别接受了对照溶剂、CBS、NAC以及CBS + 3NAC的治疗，其中的病毒产量情况。(C) 仓鼠的肺组织，分别接受了对照溶剂、CBS、NAC以及CBS + 3NAC的治疗，其中细胞因子IL - 6基因的表达水平情况。(E) CBS 加上 3NAC，以浓度依赖的方式，抑制人类致病性冠状病毒在人类细胞模型中的复制，这分别体现为，在 Vero E6 细胞中的 SARS-CoV-2，在 Vero E6 细胞中的 SARS-CoV-2（B.1.1.7 变体），在 Vero E6 细胞中的 MERS-CoV，以及在 HELF 细胞中的 HCoV-229E。

来自研究团队的证明，是在叙利亚金色仓鼠的感染模型里，经口服给药的铋剂CBS以及BSS，于与NAC的鸡尾酒联合治法当中的时候，可呈现出强大的抗病毒活性。药物组合CBS加上3NAC，大幅降低新冠病毒载量达10倍以上，抑制相关重要炎症因子的释放，显著缓解动物肺部与感染相关的病征。所给药物剂量仅出现可逆转的轻微肾毒性，且并未显示出有明显的系统性毒性。特别关键的情况是，停留在细胞层面上考量，特定的CBS加上3NAC这一鸡尾酒疗法，展现出针对新冠病毒以及它的变异毒株B1.1.7，还有中东呼吸综合症病毒，以及人类冠状病毒等，具备广泛的抗病毒效果。

含铋药物加乙酰半胱氨酸类药物的鸡尾酒疗法所展现出的作用机理，含铋药物针对各类 CoV 具备的泛抑制活性，或许归源于它们于病毒复制整个周期里，拥有针对多种病毒酶的靶向能力，能够有效地针对病原体里蛋白质的 Zn2+-半胱氨酸位点，比如说，能够借助靶向活性位点（以及 Mpro）当中的关键半胱氨酸残基，或者结构锌指结构域（以及 Hel），以此来使病毒半胱氨酸蛋白酶失去活性，甚至瞄准人体细胞里和病毒进入紧密关联的其他含有锌的金属蛋白 (ACE2)。

在后续研究里，研究团队发现了这样的情况，CBS + 3NAC或许会对病毒复制周期当中的多个生物合成等进程产生作用。CBS + 3NAC能够有效地抑制新型冠状病毒受体ACE2、病毒解旋酶（，Hel）、主蛋白酶（main ，Mpro)、木瓜蛋白酶 (-like ，)等跟新冠病毒感染相关的重要蛋白酶的活性，展现出典型的多靶点药物特性，所以能够取得广谱且高效抑制冠状病毒复制的成效。

有关研究团队

本研究是由，港大理学院化学系的，叶志成范港喜基金讲座教授（生物无机化学），孙红哲博士所率领的。孙红哲博士，与李嘉诚医学院微生物系助理教授，袁硕峰博士，为论文共同通讯联系人；化学系博士后研究员，王润铭博士，临床副教授，陈福和医生，和化学系博士生，王素玉，为论文共同第一作者。其他参与本项研究的科学家，有化学系资深研究员，李洪艳博士，博士生，叶家恩，香港中文大学药学院教授，左中，博士后研究员，赵佳佳，医学院微生物学系讲座教授，袁国勇。

特别在此表达感谢之意，因香港创新科技署，以及研究资助局、食物及卫生局医疗卫生研究基金，还有基础研究种子基金存在的关系，对本项研究给予了极为有力的资助。

关于孙红哲教授和袁硕峰博士

孙红哲教授身为港大叶志成×范港喜基金教授（生物无机化学方向），一直以来从事的是无机化学和生物医学相互交叉领域方面的研究。关于孙红哲教授：。

袁硕峰博士，是港大李嘉诚医学院微生物学系的助理教授，同时也是新发传染性疾病国家重点实验室的助理教授。

有关袁硕峰博士：

有关论文可参看以下连结 ：

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