广谱抗蛇毒鸡尾酒疗法：varespladib与中和性人源抗体的协同保护机制？

广谱抗蛇毒鸡尾酒疗法：varespladib与中和性人源抗体的协同保护机制？

每年全球有超过十万民众因蛇毒咬伤丧生，这种被世界卫生组织列为"被忽视热带病"的凶险，主要因为现有抗蛇毒血清存在诸多缺陷——每种血清往往仅对特定毒蛇起效，并且可能出现血清过敏、维持时间短等状况。更为复杂的是，全球范围内存在600多种毒蛇，它们分泌的毒素展现出高度多样性，其中眼镜蛇科()就囊括了300多种毒蛇，这些蛇的毒液中含有大量三指神经毒素(3FTX)和磷脂酶A2(PLA2)，这两种成分的质量占毒液总量的80%，并且在不同种类之间呈现出明显的差异，因此研发能够应对多种毒蛇的通用解毒剂，一直是学术界面临的长期挑战。

公司与美利坚合众国国家卫生研究院疫苗研究所的D小组联手，以一位18年里经历856回多种毒蛇液体自我免疫的特殊捐赠者为基础，借助新颖手段研制出三联鸡尾酒式疗法。该项开创性工作登载于《细胞》杂志，首次揭示能够借助锁定毒素同宿主分子保守连接位点，达成跨种类广泛抑制效果。

这项研究运用了四种核心方法，首先，利用高免疫性供体来创建噬菌体展示抗体集合，其次，经过反复筛选，成功获取了能够广泛中和长链神经毒素(LNX)和短链神经毒素(SNX)的抗体，再次，借助X射线晶体学技术，解析了抗体与毒素形成的复合物构造，最后，通过动物实验，对19种世界卫生组织重点监测的蛇毒液进行了疗效验证。

【广谱毒素中和抗体的鉴定】

科研人员起初在捐赠者的血液成分里，发现了针对四种典型LNX的抗体，这些抗体的体细胞快速基因变异程度达到12.06±1.62，远远超过了常规抗体水平。借助噬菌体展示方法筛选出的主要抗体LNX-D09，能够和22种眼镜蛇毒素产生反应，表面等离子共振分析显示它对黑曼巴蛇LNX展现出特别强的结合能力

【广谱抗毒鸡尾酒的构建】

采用逐步叠加方法，科研人员确认仅使用LNX-D09就能彻底防御小鼠面对黑曼巴、眼镜王蛇等六种毒蛇的毒液侵袭。而一旦掺入PLA2阻遏物，防护能力便延伸至虎蛇、太攀蛇等三种以PLA2为主要毒素来源的蛇类。最新加入的SNX中和抗体SNX-B03，其晶体构造表明同样借助模拟结合部位达成广泛中和，导致该组合对检测的19种毒蛇均表现出免疫防护能力。

【地理与系统发育的广泛覆盖】

最终三款混合鸡尾酒(LNX-D09+SNX-B03+)表现出令人赞叹的防护能力：能够完全抵御十种世界卫生组织认定的一类毒蛇；对三种二类毒蛇也提供全方位保护；并且对于剩余六种毒蛇，能将存活时间大幅度延长，倍数在3.7到10.5之间。这种防护效果适用于全球多个地区的毒蛇，包括北美洲、非洲、亚洲以及澳洲等地的蛇类，其系统发育差异已经覆盖了眼镜蛇科全部300个物种间最大的遗传距离。

这项研究具有重大价值，首先，它首次证实了通过锁定毒素与受体间的共有部位能够产生广泛对抗效果，其次，它提出了"逐步增强"的解毒药剂组合策略，再者，三种成分的配方就能应对大部分有医学影响的毒蛇。与人用的传统血清相比，这种由人体抗体构成的产品有效期更持久，副作用更小，并且无需判断蛇的种类，为全球蛇毒治疗领域开辟了全新的发展方向。调查表明，蛇毒为了能够持续作用于脊椎动物，其毒素发挥作用的部分在演变过程中保持高度稳定——这种演变上的限制恰好为广谱抗体提供了机会。接下来，若能进一步提升抗体的结合能力，并且延长小分子药物在体内的作用时间，就有可能研制出具备实际应用价值的通用型蛇毒应对药物。